摘要：为了寻找更好的抗肿瘤化合物,基于前期计算机辅助药物设计结果,以L-色氨酸和甲醛为原料,经过Pictet-Spengler缩合和氧化两步反应得到β-咔啉,再经过N9-烷基化反应和N2-烷基化反应得到一系列新的β-咔啉衍生物.合成的14个新的β-咔啉衍生物的结构经1H NMR,IR,MS及元素分析确证结构.利用单晶X射线衍射法测定了化合物5h的晶体结构.采用MTT法考察其对肿瘤细胞的抑制作用,实验结果表明化合物5a～5n与先导物4相比具有明显的抗肿瘤活性;用抑瘤率测定了化合物5e和5h对小鼠Lewis肺癌细胞的抑制作用,体内试验表明化合物5h具有抗Lewis肺癌作用.

摘要：结合功能性胃肠病特点,以功能性消化不良和肠易激综合征为例,阐述临床研究方案设计和疗效评价中的要点,以期提高功能性胃肠病中药新药临床研究方案设计和疗效评价的质量。同时,文章探讨了一致性评价在功能性胃肠病疗效评价中的应用。

摘要：本文参照2018年9月FDA发布的《变应性鼻炎医药产品行业研发指南》(allergic rhinitis:developing drug products for treatment guidance for industry)相关内容,以我国药物临床试验登记与信息公示平台中定位于变应性鼻炎的Ⅱ,Ⅲ期中药/天然药物临床试验方案为分析案例,结合中医药自身特点,尝试对变应性鼻炎中药新药临床研究方案设计中的总体思路、适应证定位、试验周期、有效性及安全性评价等关键问题进行探讨。以期提高相关中药临床研究方案设计水平和证据质量,为变应性鼻炎治疗中药的研发提供支持和参考。

摘要：随着国家鼓励创新战略决策推进,中药创新药研发逐渐活跃,为外用中药创新药研发提供了契机。Ⅰ期临床耐受性试验是早期评价中药创新药安全性的主要环节。外用中药创新药给药途径特殊,试验设计通常不拘泥于传统,依制剂类型不同而有所侧重,确保能够科学、客观地评价药物安全性,评估机体对药物的最大耐受程度。本研究旨在梳理外用中药创新药中使用较广泛的皮肤贴剂、鼻腔给药制剂、阴道给药制剂3种常见外用制剂的健康人体耐受性试验中涉及的难点、要点进行总结分析,为国内中药创新药外用制剂研发和临床研究提供有益参考。

摘要：细胞周期蛋白依赖性激酶1的异常表达会导致G2期的停滞及多种肿瘤的发生,故CDK1近年来已成为一个理想的治疗靶点.本文以细胞分裂调控蛋白2的同源体为模板,同源模建了CDK1的结构,并与靛玉红类小分子抑制剂进行分子对接.分别运用三种叠合方法进行分子叠合,并在此基础上采用Sybyl 7.1中的比较分子场分析(CoMFA)模块及Discovery Studio 3.0中的三维定量构效关系(3D-QSAR)模块(以下简称为DS)分别建立了3D-QSAR模型.其中,将分子对接叠合与公共骨架叠合联合运用的叠合方法所得3D-QSAR模型的评价参数是最佳的(CoMFA:q2=0.681,r2=0.909,r2pred.=0.836;DS:q2=0.579,r2=0.971,r2pred.=0.795,其中q2为交叉验证系数,r2为非交叉验证系数).本文的研究结果在对靛玉红类小分子进行结构修饰设计出新的CDK1抑制剂方面,可提供重要的理论基础.

摘要：近年来,儿童新药临床试验在全球逐渐开展。儿童中药新药在国内的起步较早,20世纪80年代,卫生部中药临床药理基地所承担的任务中即包括儿科用药。然而,由于缺乏国内外先进经验,在研究方法上进展较慢。鉴于此,在导师胡思源教授多年儿科临床试验实践基础上及指导下,就中药新药在治疗小儿急性上呼吸道感染的临床研究,通过文献检索提出了作者见解。包括试验目的与总体设计、诊断标准、中医诊断与辨证、受试者的选择、受试者的退出标准、对照药品的选择、疗程设计、有效性评价、安全性指标、合并用药及试验的质量控制等方面。

摘要：以92个具有大麻素受体Ⅰ(CB1)拮抗活性的化合物为训练集,39个化合物为测试集,采用DiscoveryStudio V2.5(DS)软件中的3D构效关系药效团产生(QSAR Pharmacophore Generation)模块建立药效团模型.获得的最佳药效团模型的构成为一个氢键受体(HBA)、一个疏水基团(HY)和二个芳环中心(RA),采用费用函数(Cost function)评价药效团模型,该模型的Δcost为119.32,相关性为0.921,均方根偏差为0.730,Configuration cost为16.1229,表明模型能较好地预测化合物的活性.同时针对目前已知的近450个化合物的12种结构类型进行了探讨,所得结果为进一步设计CB1拮抗剂提供了理论依据.

摘要：Hedgehog信号通路是近年来抗肿瘤靶向治疗药物研究的一个新热点.本研究以4-(嘧啶-2-氨基)苯甲酰胺为母核,基于先导化合物1的构效关系,设计并合成了14个未见文献报道的4-(嘧啶-2-氨基)苯甲酰胺类Hedgehog信号通路抑制剂,并进行了初步的抗Hedgehog信号通路活性筛选.结果表明:所合成的化合物均表现出较好的Hedgehog信号通路抑制活性,其中化合物8e的活性最好,IC50为5.0 nmol?L-1,高于阳性药GDC-0449;同时在体内药代性质研究中,8e相比化合物1,药代性质均有所改善.

摘要：药物共晶是一种新兴的药物晶型,一个给定的活性药物分子通过形成共晶,一方面可以大大丰富其结晶形式,另一方面可以改善其物化性质及临床疗效.本文从超分子化学的角度对药物共晶进行了综述,列举了一系列通过氢键超分子合成子进行药物共晶设计和制备的研究实例,旨在促进超分子化学和药学的交叉融合.

摘要：目的 通过强制降解试验探讨氯沙坦钾原料药的降解杂质和降解途径。方法 建立氯沙坦钾及其有关物质的高效液相(HPLC)分析方法,采用Waters XBridge BEH C18(4.6 mm×250 mm, 5μm)色谱柱,流动相为0.05%磷酸水溶液-乙腈,梯度洗脱,流速为1.0 mL·min^(-1),柱温设置为30℃,检测波长210 nm,对氯沙坦钾降解溶液中主峰含量进行测定,探讨氯沙坦钾原料药在氧化、酸、碱、高温、光照条件下的降解率。结果 在本实验设计的67种降解条件中,氯沙坦钾原料药对氧化(加热和室温)、高温高湿、酸环境敏感,同时在溶液状态下对高温和光照条件敏感。并确定氯沙坦钾强制降解后的4个降解杂质的分子结构及其质谱裂解反应机理。结论 本试验以强制降解中所涉及的多种环境模拟对氯沙坦钾降解过程的研究,有助于探索药品贮藏及药品制剂生产中的杂质变化。