摘要：基于药物设计的拼合原理,将一氧化氮(NO)供体片段联接到烷氧基联苯结构中,设计、合成了一系列NO供体型烷氧基联苯化合物。采用MTT法评价了目标化合物对人肝癌细胞系Hep G-2、Bel-7402、SMMC-7721、QGY-7701及Bel-7404的增殖抑制作用。结果表明,目标化合物(4a^4g)对5种肝癌细胞均呈现出较好的抑制作用,其中对Hep G-2的活性最强(IC50=1.15~4.34μmol/L)。值得注意的是,除化合物4f外,其他化合物对正常肝细胞LO2的抑制作用较小(IC50=5.00~8.53μmol/L),提示NO供体型烷氧基联苯化合物对肝肿瘤细胞具有一定的选择性。此外,化合物4b对敏感及耐药的K562细胞均具有显著的增殖抑制作用,其IC50分别为1.32和1.28μmol/L。加入NO清除剂后,化合物4b的抑制活性显著降低,提示该化合物释放的NO对其抗肿瘤活性具有重要贡献。

摘要：目的合成一氧化氮（NO）供体型雷诺嗪衍生物,检测其体外NO的释放能力,寻找新型抗心绞痛药。方法以中间体2-（4-（2-羟基-3-（2-甲氧基苯氧基）-丙基）-1-哌嗪）乙酸（A）为基本骨架,根据药物设计的拼合原理将呋咱氮氧化物和硝酸酯与其偶联,合成系列目标化合物;采用Griess法测定目标化合物的NO体外释放量。结果合成了8个新化合物（Ⅰ1-Ⅰ7,Ⅱ）,其中7个呋咱氮氧化物类衍生物在体外具有良好的NO释放能力。结论所有化合物的结构均经1H-NMR确证,呋咱环型化合物在体外能有效释放NO。

摘要：一氧化氮 (nitricoxide ,NO)在肿瘤病理生理过程中产生多方面的生化作用 ,诸如引起的某些核苷酸碱基的羟基化 ,参与免疫系统清除肿瘤细胞 ,促进肿瘤细胞凋亡和调节血管生成等 .在此基础上 ,首次提出将NO供体 (NOdonor)或一氧化氮合酶 (nitricoxidesynthase ,NOS)抑制剂分别连接到甲氨蝶呤 (methotrexate ,MTX ,MTX本身就是NOS抑制剂 )的α或γ位羧基上的设想 ,设计并合成出 :( 1)MTX NO供体 ( 3 羟甲基 4 苯基 1,2 ,5 二唑 2 氧化物 ,属于Furoxan衍生物 ,缩写为FU) :1a (MTX α FU) ,2a (MTX γ FU) ;( 2 )MTX NOS抑制剂 (L Nω 硝基精氨酸或L Nω 硝基精氨酸甲酯 ) :1b (MTX α L Nω NO2 Arg) ,2b (MTX γ L Nω NO2 Arg) ,1c (MTX α L Nω NO2 Arg OMe) ,2c (MTX γ L Nω NO2 Arg OMe) .在生物活性测试中 ,我们选择耐MTX细胞株K 5 62 (慢性粒细胞性白血病急性病变细胞株 ) ,进行抗肿瘤活性测试 ,得到以下结果 :( 1)脂溶性差的MTX衍生物 1b ,2b抗肿瘤活性低于MTX ,其它 1a ,2a ;1c ,2c均优于MTX ;( 2 )连接有NO供体的MTX明显增强了MTX衍生物的抗肿瘤活性 ;( 3 )MTX中谷氨酸γ位组合物抗肿瘤活性均高于相应的α位异构体的活性 .以上初步结果 ,将对进一步研究NO抗肿瘤作用以及新的抗肿瘤?

摘要：目的探讨一氧化氮供体对哮喘儿童来源的中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)的诱导作用,寻找新的可能用于儿童哮喘的监测指标和治疗靶点。方法选取2017年9月-2017年11月就诊于上海市第五人民医院儿科的38例支气管哮喘患儿为研究对象,利用Percoll密度梯度离心法从哮喘儿童的外周血中分离出中性粒细胞,加入一氧化氮供体SNP进行体外孵育,荧光染色法检测细胞上清中的双链DNA(NETs的主要组分)做定量分析,同时制备细胞爬片并利用免疫荧光的方法观察NETs的主要结构,此外还利用一氧化氮合酶(NOS)的抑制剂对SNP的诱导进行干预实验。结果成功从哮喘儿童外周静脉血中分离出中性粒细胞,回收率达95%以上,细胞活性大于80%;PMA、SNP组在诱导3h后明显可见释放到胞外的丝网状NETs结构,而PBS、SNP+L-NAME、SNP+SMT组在诱导3h后均未见明显的NETs结构;干预组(PMA 160nmol/L、LPS 100ng/ml、SNP 400μmol/L)的NETs相对生成量均大于阴性对照PBS组(P<0.05);SNP+NOS阻滞剂组(SMT 10mmol/L、L-NAME 500μmol/L、L-NMMA 1 mmol/L)的NETs相对生成量均小于单纯SNP组(P<0.05);NOS抑制剂能够减少但不能完全阻滞NETs的生成(P<0.05);SNP诱导的第1h、2h、3h的NETs相对生成量呈持续上升趋势,而PBS组在第3h生成量下降(P<0.05);随着L-NAME干预时间的延长,SNP诱导的NETs相对生成量持续减少(P<0.05)。结论 SNP能够诱导哮喘儿童NETs形成,同时NOS的抑制剂能够减少NETs的产生,为儿童哮喘的监测和治疗提供了新的思路。

摘要：以马蹄金素[N-(N-苯甲酰基-L-苯丙氨酰基)-O-乙酰基-L-苯丙氨醇,MTS]为先导化合物,设计并合成了11个NO供体型马蹄金素衍生物,所有目标产物均未见文献报道,其结构经NMR,ESI-MS确认.以HepG2 2.2.15细胞为乙肝病毒载体,对合成的马蹄金素衍生物进行了抗乙肝病毒活性测试.结果表明,在测试浓度范围内,化合物6d,6e,6g具有抗HBV活性,其半数抑制浓度分别为6.88,37.51,11.07μmol/L.其中,化合物6d和6g的半数抑制浓度优于MTS(11.16μmol/L),且具有较高的抑制率,具有进一步研究开发的价值.

摘要：目的设计合成姜黄素与呋咱氮氧化物的偶联物并考察其抗肿瘤活性。方法以肉桂醇为起始原料通过3步反应合成了姜黄素与呋咱氮氧化物的偶联物,并分别通过griess法与MTT法测定目标化合物的体外一氧化氮(NO)释放及抗肿瘤活性。结果产物经1H-NMR和ESI-MS确认为姜黄素与呋咱氮氧化物偶联物,该偶联物24h体外释放NO达39. 7μmol/L,抗肿瘤活性比单纯的姜黄素、呋咱氮氧化物及姜黄素与呋咱氮氧化合物的混合物更强。结论姜黄素与呋咱氮氧化物的偶联物表现出显著的协同效应。

摘要：目的设计并合成NO供体型法尼基硫代水杨酸(FTA)衍生物,以期获得抗肺癌活性比FTA更强的化合物。方法将NO供体呋咱氮氧化物通过连接基团与FTA的羧基连接制得NO供体型FTA衍生物。测试目标物体外对肺癌细胞增殖的抑制作用和NO的释放情况,同时测定活性化合物对Ras蛋白的抑制活性。结果合成了8个结构新颖的NO供体型FTA衍生物,其结构经IR、MS和1H-NMR谱确证。大部分目标物对肺癌细胞增殖的抑制活性明显高于FTA,其中,化合物10b、10d和10e比阳性对照药索拉菲尼(sorafenib)稍强或者与其相当。NO释放研究表明,细胞毒性较强的化合物释放NO的量相对较多,而活性较弱的化合物释放量较少。化合物10b对Ras下游信号通路phosphor-Akt、phosphor-ERK和phosphor-Raf抗体的表达有很好的抑制作用。结论法尼基硫代水杨酸与呋咱氮氧化物的杂合物具有较强的抗肺癌活性,值得深入研究。

摘要：目的 设计合成一系列NO供体型奥丙嗪，并考察它们的体外NO释放活性与抗炎活性。方法 以奥丙嗪为原料，利用其羧基将奥丙嗪与呋咱环结构或硝酸酯结构偶联起来，得到NO供体型奥丙嗪。结果与结论 合成11个NO供体型奥丙嗪衍生物，其中化合物Ⅰa、Ⅰg和Ⅱa～Ⅱd6个化合物为新化合物，目标化合物的结构经MS和^1H-NMR确认。呋咱环型化合物在体外能有效地释放出NO，大多数化合物仍保持抗炎活性。

摘要：目的:研制单硝酸异山梨醇乙酰阿魏酰胺(AcFA-201),并与阿魏酸钠(SF)、单硝酸异山梨醇酯(ISMN)和单硝酸异山梨醇乙酰阿魏酸酯(AFI)比较其对心肌缺血/再灌注(MI/R)大鼠心肌的保护作用。同时比较AcFA-201与AFI在模拟胃液中的稳定性。方法:先将ISMN的羟基转化为胺基,再与乙酰化阿魏酰氯反应,生成新化合物AcFA-201。常规建立大鼠MI/R(30 min/3 h)模型,随机给予SF、ISMN、AFI或AcFA-201药物治疗。观察各组大鼠灌注末心功能恢复的情况,同时测定血清肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、超氧化物歧化酶活性(SOD)、过氧化氢(H2O2)与丙二醛(MDA)的水平及NO的含量。结果:合成路线可行,化合物AcFA-201的化学产率为81.8%。模拟胃液中的稳定性研究结果表明,AFI在给药10 min后,原药剩余很少,30 min完全消失;而AcFA-201在180min后,基本保持初始给药浓度。与SF、ISMN治疗组相比,AcFA-201治疗组左室发展压、左室等容收缩压/舒张期压力上升或下降最大速率(±dp/dtmax)显著提高(n=8,P<0.05)。血清CK、LDH的活性和H2O2、MDA的含量降低而NO含量显著升高(n=8,P<0.05或P<0.01);与AFI组相比,AcFA-201组各项指标均无显著性差异。结论:AcFA-201对MI/R损伤大鼠的心肌具有保护作用,其作用比SF、ISMN强,与AFI没有显著性差异。AcFA-201在模拟胃液中的稳定性明显优于AFI,更适合口服药物的研发。

摘要：目的设计合成一系列1,5-二芳基吡唑衍生物,并考察其对环氧合酶2的抑制活性。方法以苯乙酮或对甲基苯乙酮为原料,经过缩合、环合、水解、还原、酯化等多步反应,得到1,5-二芳基-3-取代吡唑衍生物。结果与结论共合成了10个中间体和10个目标化合物,其中,18个化合物(8个中间体和10个目标化合物)是未见文献报道的新化合物,其结构经MS和1H-NMR确证。所有目标化合物均具有一定的环氧合酶2抑制活性,其中化合物1i的抑制率为31.77%。