摘要：背景一碳代谢循环(OCM)是维持胚胎正常发育的关键信号通路之一,双亲OCM循环通路关键酶基因序列变异与自然流产(SPL)的关系缺乏高质量研究证据。目的探讨男女双方OCM循环通路关键酶基因序列变异与SPL的关联。设计前瞻性队列研究。方法以上海孕前亲子队列中自2018年9月至2023年10月招募的参加孕前或婚检的夫妻双方、完成基因分型、并在2023年10月前完成分娩的家庭为研究对象。根据既往的研究基础,选择与红细胞叶酸水平变化贡献最大的、且有明确重要生物学功能的5个单核苷酸多态位点纳入分析(MTHFR基因rs1801133、MTRR基因rs1801394和rs326119、MTHFD1基因rs2236225、FIGN基因rs2119289)。采用实时荧光定量PCR技术进行基因分型。将妊娠期间发生的所有妊娠失败或胚胎死亡事件定义为SPL。通过广义线性模型分析男女双方5个单核苷酸多态位点与SPL的关联,调整年龄、孕前BMI、孕次、不良妊娠史、烟草暴露、饮酒和红细胞叶酸,报告调整的风险比(aRR)以及95%CI。根据不同国家和地区关于SPL定义的差异,分别针对主要结果进行敏感性分析以评估主要结果的稳定性。主要结局指标孕前双亲OCM循环通路关键酶基因SNPs与SPL的关联。结果在纳入的4145对备孕夫妻中,随访到SPL 230例(5.5%)。男方MTHFR基因rs1801133 C>T变异与25%的SPL风险升高显著相关,调整协变量后,aRR(95%CI)为1.25(1.03~1.52),P=0.024。与男方rs1801133 CC基因型携带者相比,TT基因型携带者发生SPL的风险升高58%[aRR(95%CI)=1.58(1.08~2.32);P=0.018];未发现女方MTHFR基因rs1801133与SPL有显著关联。与女方FIGN基因rs2119289 GG基因型携带者相比,CC基因型携带者发生SPL的风险下降28%[aRR(95%CI)=0.72(0.53~0.98);P=0.036];未发现男方FIGN基因rs2119289位点与SPL有显著关联。敏感性分析结果与主要结果一致。结论男方MTHFR基因rs1801133位点和女方FIGN基因rs2119289位点序列变异与SPL显著关联,可能是SPL的遗传易感位点。