摘要：目的通过构建嘌呤环类衍生物与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)的分子对接模型,并基于分子对接建立可预测性强的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,探讨此类化合物免疫抑制作用的分子机理,为设计新型嘌呤环类m TOR受体拮抗剂奠定理论基础。方法本实验采用Surflex-dock研究44个嘌呤环类衍生物与m TOR的分子对接模式,采用比较分子力场分析法(Co MFA)和比较分子相似性指数分析法(Co MSIA)对嘌呤环类衍生物进行3D-QSAR研究,建立具有良好预测能力的模型。结果Surflex-dock结果显示,此类分子与m TOR的ASP2195、TYR2225、VAL2240等活性功能残基具有氢键作用,嘌呤母环占据了活性口袋的连接链区形成疏水和范德华相互作用,从而发挥免疫抑制作用。Co MFA模型的q2=0.8,r2=0.976,最佳主成分为5,立体场和静电场对活性的贡献为59%和41%;Co MSIA模型的q2=0.679,r2=0.965,最佳主成分为6,立体场、静电场、疏水场、氢键供体场和受体场对活性的贡献分别为25.9%、9.5%、28.4%、24.7%和11.4%。结论基于嘌呤环类衍生物所建立的3D-QSAR模型的q2均大于0.5,证明此模型具有良好的预测能力。3D-QSAR结果分析和分子对接相一致,疏水场、立体场和氢键作用对嘌呤环类分子的免疫抑制活性影响最大,为设计新型靶向性嘌呤环类m TOR受体拮抗剂奠定了理论基础。

摘要：目的建立EBV抗原表位的三维定量构效关系模型,为表位的设计与改造提供理论基础。方法从表位数据库中收集67条EBV表位抗原,采用比较分子场分析(Co MFA)和比较分子相似性指数分析(Co MSIA)方法研究EBV抗原表位平衡解离常数(KD)和半数抑制浓度(IC50)的三维定量构效关系(3D-QSAR),并建立了相应的3D-QSAR模型。结果使用Co MFA与Co MSIA方法针对KD和IC50所建立的3D-QSAR模型均有良好的预测能力,定量预测模型的复相关系数:KD(Co MFA:Q2=0.731,R2=0.996;Co MSIA:Q2=0.723,R2=0.979),IC50(Co MFA:Q2=0.463,R2=0.992;Co MSIA:Q2=0.485,R2=0.998)。结论 3D-QSAR建模方法具有较强的稳定性和较好的预测能力,而且能够通过等值面图为EBV表位的设计提供可视化信息,为进一步的抗肿瘤多肽疫苗开发提供指导。

摘要：目的:研究抗肾癌药物吡啶杂环类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR),为新型抗肾癌药物的设计与研发提供参考。方法:收集30个吡啶杂环类PI3K抑制剂分子的结构和活性值[即半数抑制浓度的负对数(p IC50)]数据,使用Sybyl-X 1.1软件进行分子叠合后,构建比较分子力场分析(Co MFA)和比较分子相似性分析(Co MSIA)模型,对PI3K抑制剂分子的立体场、静电场、疏水场、氢键供体场和氢键受体场进行考察;使用Sybyl-X 1.1软件进行分子对接,对PI3K抑制剂分子与受体靶标蛋白的作用机制进行分析;使用Py MOL V1.5软件设计新的PI3K抑制剂分子,并利用Co MFA和Co MSIA法对其活性进行预测。结果:Co MFA和Co MSIA模型的交叉验证系数分别为0.617、0.601,拟合验证系数分别为0.969、0.974,外部验证复相关系数分别为0.656、0.670。在Co MFA模型中,立体场和静电场的贡献值分别为56.2%、43.8%;在Co MSIA模型中,立体场、静电场、疏水场、氢键供体场、氢键受体场的贡献值分别为41.0%、31.3%、21.1%、2.4%、4.2%。分子叠合后,在公共骨架R1取代基附近引入空间位阻较小、正电性及亲水性较强的基团均可有助于增强分子活性。分子对接结果显示,PI3K抑制剂分子与受体靶标蛋白中的关键氨基酸ALA805、VAL882、THR887共形成了3个氢键,长度分别为1.84、1.99、1.99?。根据上述信息共设计了6个新分子,其中2个活性较高的分子的预测p IC50分别为3.211、3.247(Co MFA法)和3.238、3.222(Co MSIA法)。结论:新建Co MFA和Co MSIA模型具有良好的预测能力和统计学稳定性。分子立体场对分子活性的贡献值大于静电场,同时疏水场对分子活性的影响也不容忽视。吡啶杂环类PI3K抑制剂与受体靶标蛋白具有较强的氢键作用。3D-QSAR可为后续新的PI3K抑制剂分子的设计、改造及药物研发提供参考。

摘要：异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)已经成为恶性血液疾病和各种实体瘤及神经胶质瘤的重要作用靶点。为了设计新的活性较高1DH1抑制剂,对现有的化合物做了一系列研究工作,包括分子对接及三维定量构效关系研究(3D-QSAR)。针对38个喹啉酮类IDH1小分子抑制剂,运用CoMFA和CoMSIA研究了该类化合物分子结构与抑制活性的关系,同时对这类化合物进行分子对接并观察小分子与1DH1蛋白的结合效果。研究发现:CoMFA模型(Q^(2)=0.754,R^(2)=0.946)和CoMSIA模型(Q^(2)=O.545,R^(2)=0.955)是可靠的,且具有一定的预测能力,该类化合物与蛋白结合主要通过氢键相互作用。根据以上信息设计了8个新化合物,所设计的新化合物活性较高,可为以后开发高效IDH1抑制剂提供理论参考。

摘要：寻找α_1-肾上腺素受体拮抗剂化学结构与生物活性之间的关系,为设计新的α_1-受体拮抗剂提供理论依据,对28个N-取代-4-取代苯基哌嗪-1-乙酰胺类α_1-受体拮抗剂,以自组织分子场分析法进行了三维定量构效关系研究。结果表明,最优SOMFA 模型得到交叉验证相关系数q^2为0.733,回归系数r^2为0.740,建立的3D-QSAR 模型应有一定的活性预测能力。

摘要：采用Topomer CoMFA对37个6-氮杂甾醇类抑制剂进行三维定量构效关系分析,新建模型的交互验证和拟合相关系数为q2=0.774,r2=0.965,结果表明模型具有良好的可信度和预测能力.将基于配体的Topomer search虚拟筛选、基于受体的分子对接虚拟筛选和基于3D-QSAR模型的分子活性预测等方法运用到新抑制剂的分级筛选,最终获得4个高活性的新抑制剂分子.新抑制剂的Surflex-dock结果显示6-氮杂甾醇类抑制剂与5AR-Ⅱ靶点的作用模式主要是氢键作用.MTT法生物学活性测试结果显示新抑制剂能显著抑制BPH-1细胞增殖,且抑制程度呈浓度依赖性.通过分子对接机理解释和细胞学实验的抑制前列腺增生活性测试,这两种研究方式相互验证,证明此虚拟筛选方法能够为治疗良性前列腺增生的新药设计提供有效候选化合物.

摘要：本文对STAT3抑制剂的化学结构与生物活性之间的关系进行研究。采用三维定量构效关系(3D-QSAR)中的比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法针对52个STAT3抑制剂建立3D-QSAR模型,阐明了抑制剂化学结构与其生物活性之间的关系。所构建的CoMFA模型交叉验证系数为0.548,非交叉验证系数为0.754,标准偏差为0.278,显著系数为58.297;所构建的CoMSIA模型交叉验证系数为0.892,非交叉验证系数为0.597,标准偏差为0.192,显著系数为57.794。结果显示CoMFA和CoMSIA模型具有良好的稳定性和预测能力。3D-QSAR模型等势图提供的相关场信息对新型STAT3抑制剂的设计具有指导意义。

摘要：设计开发新的真核延伸因子2激酶(eEF2K)抑制剂.首先通过分子对接技术分析了苯丙酸类化合物与eEF2K之间相互作用的关键氨基酸和结合方式,进而基于比较分子场法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)分别建立28个已知活性的eEF2K抑制剂的3D-QSAR模型,研究该类抑制剂化学结构与生物活性之间的三维定量构效关系.两个3D-QSAR模型活性数据pIC_(50)的预测值与真实值基本一致,表明两个模型均具有良好的预测能力和统计学意义.根据3D-QSAR模型所提供的立体场、静电场、疏水场、氢键供体场和氢键受体场所提供的信息提出了优化该类抑制剂结构的药物设计思路,可为eEF2K抑制剂的研究与开发提供理论指导.

摘要：目的:为设计新型趋化因子受体CXCR4抑制剂提供参考。方法:从文献中收集38个CXCR4受体抑制剂的结构与活性数据[半数抑制浓度(IC_(50))],使用Sybyl-X 2.0软件,运用第二代比较分子场法(即Topomer CoMFA),构建CXCR4受体抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,使用18个样本的测试集验证模型的外部预测能力,并针对CXCR4受体抑制剂与CXCR4受体的立体场与静电场进行分析各R基团的取代基与活性的关系;使用Sybyl-X 2.0软件进行分子对接,分析CXCR4受体抑制剂与CXCR4受体之间的相互关键作用。结果:所得Topomer CoMFA模型的交叉验证系数Q^2=0.735,拟合验证系数R^2=0.959,Fisher验证值F=416.4,经过分子切割后和三维等势图分析,在R1基团的末端的取代基加入大体积且正电性强的基团有利于活性的提高;在R2基团附近引入体积较大且负电性较强的取代基有利于活性的提高;R3基团附近引入体积小及正电性强的取代基有利于活性的提高。分子对接结果显示,CXCR4受体抑制剂与Asp97、Glu288和Trp94等关键氨基酸残基有相互作用。结论:构建的Topomer CoMFA模型具有良好的预测能力和统计学稳定性,CXCR4受体抑制剂与受体靶标蛋白之间具有较强的氢键作用。3D-QSAR和分子对接研究结果可为CXCR4受体抑制剂分子的设计、改造及药物研发提供参考。

摘要：为获取结构新颖、高活性的Itk抑制剂,采用Co MFA和Co MSIA两种方法对39个吡唑啉嘧啶类Itk抑制剂进行三维定量构效关系研究,新建模型的交叉验证系数分别为q2=0.771和q2=0.759,拟合验证系数分别为r2=0.948和r2=0.913,结果表明模型具有良好的可信度和预测能力。运用药效团模型虚拟筛选、分子对接和3D-QSAR模型的分子活性预测等方法进行虚拟筛选,最终获得7个高活性的新抑制剂化合物。Surflexdock分析显示新抑制剂与Itk靶点有较强的的氢键作用。各研究结果表明,此定量构效关系研究和虚拟筛选方法可有效地用于吡唑啉嘧啶类Itk抑制剂的分子设计,为Itk靶向药物的研发及合成提供参考。