摘要：自分泌运动因子(ATX)在心血管疾病、炎症和肿瘤的病理过程中发挥重要作用。对具有抑制ATX活性的吲哚类化合物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)和分子对接研究。采用CoMFA和CoMSIA模型对40个ATX抑制剂构建3D-QSAR模型,阐明了抑制剂结构与生物活性之间的关系,同时利用Surflex-Dock进行分子对接,研究该类化合物与ATX蛋白的结合模式。CoMFA模型(q~2=0.668,r~2=0.992)和CoMSIA模型(q~2=0.727,r~2=0.988)表明其具有良好的预测能力和机制可解释能力,分子对接表明上述化合物与ATX均能很好地结合,Ser306、Glu232和His121是影响上述化合物与ATX结合的主要氨基酸残基。本研究为进一步设计合成ATX抑制剂提供理论依据,对开发高效ATX抑制剂具有指导意义。

摘要：基于比较分子力场分析法(CoMFA),建立了16个已知活性的氟喹啉-4-酮衍生物抗肝癌活性(K_(S))的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,并研究该类结构与生物活性之间的关系.CoMFA模型的交叉验证系数(Q^(2))为0.338,拟合验证系数(R^(2))是0.987.此3D-QSAR模型的预测值与实验值基本一致,表明该模型具有显著的统计学可靠性和预测能力.该模型中立体场、静电场贡献率依次为41.9%、58.1%.根据3D-QSAR模型分析结果进行分子设计并完成活性预测,预测结果印证了分析的合理性,为该系列化合物的结构优化提供了合理建议.

摘要：利用三维定量构效关系研究抗HIV融合抑制剂和受体(跨膜蛋白gp41)的结构-活性关系.基于具有活性的抑制剂,用易位体比较分子场分析方法(topomer comparative molecular field analysis,Topomer CoMFA)方法建立抑制剂结构与活性之间关系的数学模型,并利用统计分析,评价与分析模型的预测能力,结果表明该模型具有较好的预测能力.研究结果可为未知化合物的活性预测、苗头化合物的结构改造、新化合物实体的设计提供理论指导.

摘要：HIV-1是地球上最可怕以及最致命的病毒之一,它是导致艾滋病的主要原因.HIV-1蛋白酶在HIV-1病毒的复制过程中承担重要角色,因此通过抑制HIV-1蛋白酶的活性从而将其作为治疗方案被认为是一种十分有效的策略.为此探究HIV-1蛋白酶抑制剂的结构决定因素而进行设计与改进成为急需解决的问题.本文建立了一个包含193个Darunavir衍生物抑制剂的数据库,在此基础上,通过使用基于配体的三维定量结构-活性关系(3D-QSAR)研究,确定了一系列关键的结构特征.此外,我们还利用分子对接进一步阐明了配体与受体之间的复杂相互作用.结果显示最优的CoMSIA模型在有效性和可预测性方面都表现出了适当的性能(Q^(2)=0.500,R_(ncv)^(2)=0.882,R_(pred)^(2)=0.797).另外,数据集中活性最高的化合物171与Asp25,Gly27,Gly48,Asp124,Asp128和Asp129形成了若干个氢键,以交叉构象稳定结合在活性空腔中.根据从最佳CoMSIA模型和分子对接中获得的信息,我们设计了5个新型Darunavir衍生化合物,它们的预测抑制活性都高于化合物171,且通过理论计算得出它们均拥有良好的药物代谢动力学性质和合成可行性.最优模型和分子对接所得信息为探究Darunavir衍生物与HIV-1蛋白酶相互作用机制提供了理论支撑,这为Darunavir衍生物作为抗HIV-1蛋白酶药物的优化提供了方向.

摘要：磷酸二酯酶4(PDE4)是第二信使环磷酸腺苷(cAMP)选择性高亲和力的水解酶,影响气道平滑肌、炎性细胞和免疫细胞的功能,选择性PDE4b抑制剂作为抗炎药治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)因为不会引起恶心呕吐等副反应而受到极大的关注。本文使用比较分子场(CoMFA)方法,对系列嘧啶二芳基取代的PDE4b抑制剂构建了合理的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,使用分子对接方法研究了抑制剂与酶的相互作用,发现该系列化合物的嘧啶环2位引入带有较大电负性基团取代的五元环状烃基可提升活性;嘧啶环4位、5位两个碳原子上建议保留小体积取代基;嘧啶环6位引入带有氢键给体或氢键受体取代的芳烃基可增加化合物活性。本研究可为后续合理设计高效的PDE4b抑制剂提供理论指导。

摘要：目的 为新型CDK4抑制剂的合成提供一定指导。细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)是丝氨酸/苏氨酸激酶家族的成员之一,同时也是治疗乳腺癌等癌症的重要靶点。此外,CDK4能够调节细胞周期,改变肿瘤微环境,提高肿瘤免疫原性。细胞周期的紊乱和不受控制的增殖与CDK4抑制剂的缺乏息息相关。方法 本文结合三维定量构效关系(3D-QSAR)和分子对接模拟方法,对85个抑制剂分子与CDK4受体之间的相互作用关系进行了深入地探讨。其中基于配体的CoMSIA模型,是通过随机分配训练集和测试集来获得预测结果。此外,借助各力场轮廓图和对接模拟确定了几个关键的结构特征。结果 在这项研究中,我们成功地建立了令人满意的CoMSIA模型(Q^(2)=0.600,R^(2)_(ncv)=0.986,F=371.728,R^(2)_(pre)=0.952)。此外,对接模拟结果表明,这些抑制剂分子在CDK4的ATP位点与之紧密结合,该位点主要由15个氨基酸残基组成,即Glu144、Arg101、Asn145、Ile12、Gln98、Val96、Asp97、Leu147、Asp99、Asp158、Lys142、Ala16、Gly15、Thr177、和Trp179。抑制剂分子在氢键、盐桥、静电和疏水相互作用下呈现出稳定“V”型构象。结论 本文研究了CDK4抑制剂的结构特征与抑制活性间的关系以及配体小分子与CDK4受体之间的结合模式,这将有助于更好地理解该类抑制剂分子的作用机理,并为新型CDK4抑制剂的设计和优化奠定基础。

摘要：该研究旨在通过建立三维定量构效关系(3-dimensional-quantitative structure-activity relationship,3D-QSAR)模型,探究1,4-二氢吡啶(1,4-dihydropyridines,1,4-DHPs)结构与急性毒性之间的构效关系以及引起急性毒性变化的可能机制。将11种1,4-DHPs三维结构和半数致死量(lethal dose,50%,LD_(50))值进行相应处理后,分别采用比较分子力场分析(comparative molecular field analysis,CoMFA)和比较分子相似性指数分析(comparative molecular similarity index analysis,CoMSIA)构建3D-QSAR模型;随后进行3D-QSAR模型内外部验证和应用域确定。结果显示:(1)CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证系数(q^(2))分别为0.509和0.521,非交叉验证系数(R^(2))分别为0.988和0.989,对急性毒性的预测与试验相符合;(2)1,4-DHPs急性毒性变化主要受立体场、静电场、疏水场和氢键受体场影响,表现为在1,4-DHPs的吡啶3号位取代基上施加4种分子场,在吡啶5号位取代基上施加立体场和氢键受体场,在苯环取代基上施加立体场、静电场和疏水场均可影响1,4-DHPs的急性毒性变化。因此,该研究建立出具有较高预测能力的1,4-DHPs急性毒性3D-QSAR模型,不仅能为预测1,4-DHPs急性毒性提供技术支持,也可为新型1,4-DHPs类钙通道阻滞剂的设计提供思路。

摘要：结合α1 受体拮抗剂的构效关系和我们应用计算机辅助药物设计方法所构建的药效团模型 ,设计合成了 17个 1 ( 5 甲基 2 苯并唑甲基 ) 4 ( 2 取代芳氧乙基 )哌嗪类化合物 ,其结构均经1HNMR ,IR及MS (HRMS)确证 .初步生物活性测试表明 ,所合成的目标化合物多数具有较好的α1 受体拮抗活性 .3D QSAR研究为该类化合物的结构改造提供了理论依据 .

摘要：本文基于3D-QSAR方法对一系列具有抗人胃癌细胞(MKN-45)生物活性的喹啉类衍生物进行了三维定量构效关系研究.该3D-QSAR方法包括比较分子力场分析方法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析方法(CoMSIA).其中,最优的CoMFA(Q^(2)=0.503,R^(2)_(ncv)=0.899,R^(2)_(pre)=0.866)和CoMSIA(Q^(2)=0.616,R^(2)_(ncv)=0.948,R^(2)_(pre)=0.896)模型都具有较好的可靠性和预测能力.此外,我们借助此模型进行了分子对接研究,深入探究了配体小分子与c-Met受体蛋白之间的结合作用关系.研究结果表明,最优CoMFA模型的三维等势线图形象阐述了位阻和静电基团对小分子抑制剂活性的影响.同时最优CoMSIA模型的三维等势线图不仅阐述了位阻和静电基团,还阐述了疏水、氢键供体和受体基团对小分子抑制剂活性的影响.c-Met抑制剂的R_(1)和R_(3)取代基可作为进一步提高喹啉类c-Met抑制剂活性的主要部位.分子对接分析说明疏水性和氢键在配体小分子和受体结合过程中的重要作用.因此,本文通过研究喹啉类c-Met抑制剂的结构特点及其与喹啉类c-Met蛋白的结合机制,为今后合成新型高效的抗胃癌药物的设计和开发提供理论指导.