摘要：两性霉素b是治疗全身性真菌或原虫感染的首选药物,但在使用过程中经常伴随血液毒性、肾脏毒性等严重的副作用,这些副作用极大地限制了两性霉素b的应用范围.本文通过化学合成手段,使用萜类化合物香紫苏内酯、甘草次酸对两性霉素b羧基进行修饰,并以不同烷基链长对分子的空间结构进行调整,合成了两性霉素b衍生物6a~6f.通过体外抗真菌活性和细胞毒性实验对6a~6f进行初步评价.结果表明:香紫苏内酯修饰的衍生物6a~6c具有较高的抗真菌活性、低的肾细胞毒性和溶血毒性;甘草次酸修饰的衍生物6d~6f没有明显的抗真菌活性,同时也基本没有细胞毒性;因此,修饰分子片段结构差异会导致了衍生物活性的显著变化.此外,理论计算结果也与体外实验结果吻合,可以通过分子动力学模拟来合理设计衍生物的结构,为获得活性与毒性相统一的两性霉素b衍生物提供了有价值的参考.

摘要：为了提高两性霉素b(amphotericin b,Amb)的产量,降低生产成本,满足市场需求,采用紫外诱变和常压室温等离子体(atmospheric and room temperature plasma,ARTP)诱变的复合诱变方法进行菌株选育。首先,对结节链霉菌出发菌株A318-10进行复合诱变;然后,筛选高产菌株,并利用软件Design-Expert 12对显著效应因子进行box-behnken Design试验设计,得到最优发酵配方;最后,在1 L摇瓶及50 L发酵罐中进行发酵优化配方验证。结果表明,在紫外诱变60 s并ARTP诱变35 s后,筛选得到了高产菌株20-2-15,其最优发酵配方为葡萄糖94.6 g/L、中温豆粉27.7 g/L、淀粉24.1 g/L;在最优配方下,结节链霉菌1 L摇瓶和50 L发酵罐的发酵最高水平分别为18968μg/mL和21257μg/mL,比原始配方分别提高了32.6%和29.4%。研究结果应用于规模化生产后,有利于降低成本、提高企业竞争力。

摘要：目的：制备稳定的两性霉素b磁性脂质体。方法：采用薄膜分散加超声法制备了两性霉素b磁性脂质体。以影响磁性脂质体稳定性和均匀度的两性霉素b浓度、卵磷脂与胆固醇用量比、磁性液体加入量及超声条件为考察因素，进行正交试验，以磁性脂质体溶液的均匀度和稳定性为考察指标，以溶液的状态、溶液的沉淀量和放置保存时沉淀量的增加量为评分标准对处方进行了筛选。建立了两性霉素b磁性脂质体的紫外分析方法。结果：按正交试验设计最优组合制备的磁性脂质体回收率为100．75%；包封率为76．07％。两性霉素b的线性范围为1～10mg·L^-1，回归方程A=0．1547C＋0．003，r=0．9998。结论：采用薄膜分散加超声法，用正交试验法筛选处方能够制备稳定的磁性脂质体溶液。

摘要：以结节链霉菌Streptomyces nodosus 150802为出发菌株,采用紫外诱变方法进行诱变选育出高产菌株*** UV-13,运用单因素实验设计方法优化了*** UV-13发酵生产两性霉素b(Amb)的条件.实验结果表明:紫外诱变最佳照射时间为60s,在此条件下,通过摇瓶初筛和复筛后选育出了一株稳定高产突变株*** UV-13,其Amb发酵单位为2.46g/L,较原始菌株提高了20.0%,经过传代5代后仍表现出良好的遗传稳定性.单因素实验建立的最优*** UV-13发酵条件:发酵温度28℃,摇瓶装液量每250mL添加50mL,接种量为6%,发酵周期7d.在此最优发酵条件下,Amb发酵单位达到3.80g/L.

摘要：背景:两性霉素b为治疗深部真菌感染的首选药物,但该药无法通过血脑屏障而对隐球菌性脑膜炎的治疗效果甚微。利用纳米粒子作为药物载体的优势,通过相分离透析技术制备负载两性霉素b的壳聚糖-聚乳酸纳米粒子,有望克服两性霉素b的不足。目的:对负载两性霉素b的壳聚糖-聚乳酸纳米粒进行表征,分析其体外药物释放能力。设计、时间及地点:重复测量设计,于2008-11/2009-04在国家纳米科学中心纳米医学与生物实验室完成。材料:壳聚糖,平均相对分子质量为3.4×105,脱乙酰度为93%,为上海卡伯工贸有限公司产品。两性霉素b为Sigma公司产品。方法:在二甲基亚砜溶液中,在三乙胺存在下,通过壳聚糖和D,L-丙交酯的开环聚合反应能够生成壳聚糖-聚乳酸共聚物。该共聚物由亲水壳聚糖段和疏水聚乳酸段组成,在水中能够组装形成纳米粒子。两性霉素b通过相分离透析技术包载于纳米粒子中。主要观察指标:激光粒度分析仪测定纳米颗粒的粒径大小、粒径分布,环境扫描电镜观察纳米颗粒的外观形态,紫外光谱分析负载两性霉素b的壳聚糖-聚乳酸纳米粒的包封率、载药量和释药性能。结果:壳聚糖-聚乳酸纳米粒和负载两性霉素b的壳聚糖-聚乳酸纳米粒,其粒径分别为114nm和153nm(当丙交酯与壳聚糖摩尔比为11∶1时)。纳米粒子粒径分布较窄,呈球形。共聚物中丙交酯与壳聚糖摩尔比影响药物的包封率和载药量,随着丙交酯与壳聚糖摩尔比从11∶1到20∶1,包封率从(62.3±3.5)%增加到(90.7±2.8)%,载药量从(7.8±1.2)%增加到(12.3±1.4)%。随着聚乳酸段质量比增加,纳米粒子尺寸、包封率和载药量增加,而药物释放降低。结论:开环聚合制备壳聚糖-聚乳酸共聚物及用相分离透析方法制备负载两性霉素b纳米粒简便可靠,负载两性霉素b后纳米粒径明显变大,且纳米粒对两性霉素b有很高的包封率,体外释药具有明显的缓释作用。

摘要：两性霉素b去氧胆酸盐抗真菌谱广,抗真菌作用强,但全身应用不良反应大,因此局部应用成为一种颇具吸引力的选择。理论上药物局部浓度高,全身暴露量小,可减少或避免全身应用所致的不良反应发生。但实际上局部用药难以在感染部位达到有效浓度,且易导致局部刺激、过敏反应及耐药性的产生,因此仅在少数情况可考虑局部用药,如全身给药后局部难以达到有效治疗浓度的中枢神经系统感染,包裹性厚壁脓肿、眼科感染等。本文引用文献大多为动物实验资料或个案报道,其疗效和安全性均无充足可靠的临床资料,尚不宜推广使用。目前有循证医学依据者仅限于在血液系统恶性肿瘤和肺移植患者局部应用两性霉素b预防真菌感染。根据临床试验评价两性霉素b各种制剂的结果相互不一致,近期荟萃分析研究结果亦不支持两性霉素b局部应用治疗鼻窦炎。目前尚不宜推荐常规采用抗真菌药局部用药,尚需进行良好设计的随机对照试验,以评价抗真菌药物局部应用的有效性和安全性。

摘要：目的系统评价两性霉素b膀胱冲洗真菌尿路感染的有效性和安全性。方法检索Pubmed、Embase、WEb OF SCIENCE、Cochrane图书馆、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献服务系统数据库。纳入两性霉素b膀胱冲洗治疗真菌尿路感染作用的横断面或对照研究。结果共纳入12个随机对照研究,853例患者,荟萃(Meta)分析结果表明,两性霉素b膀胱冲洗后24h和>5d,真菌清除率分别为0.81[0.75,0.87]和0.71[0.63,0.79],具有统计学意义。冲洗后24h真菌清除率结果:持续冲洗的真菌清除率为0.83[0.75,0.91],间断冲洗的真菌清除率为0.78[0.68,0.88]。冲洗后>5d真菌清除率结果:持续冲洗的真菌清除率为0.74[0.65,0.84],而间断冲洗的真菌清除率为0.60[0.44,0.76]。差异均具有统计学意义。两性霉素b膀胱冲洗与氟康唑相比,在冲洗后24h真菌清除率和冲洗后>5d真菌清除率分别为1.27[1.07,1.50]和0.92[0.78,1.10]。安全性方面有血尿的报道。结论两性霉素b膀胱冲洗具有真菌清除作用,持续冲洗方式优于间断冲洗。具有与全身使用氟康唑相同的真菌清除效果,可以作为尿路感染的治疗方案。但由于受纳入文献的数质量的限制,仍然需要大规模、设计严谨的随机、对照、双盲的临床试验去进一步验证其效果。

摘要：目的探讨临床药师在个体化抗真菌治疗与用药监护中的工作要点。方法参与呼吸科一例慢性气道侵袭性肺曲霉菌病用药方案的调整与药学监护。结果确定合理的抗感染方案,根据不良反应通过后续的剂量调整确定个体化的给药剂量。结论临床药师与医师密切合作,设计合理的个体化用药方案,发挥的更好疗效,并积极开展药学监护,避免不良事件的发生。