摘要：利用遗传算法,并结合线性回归和交叉验证方法,对一系列43个苯并呋喃/噻吩联二苯类PTP1B抑制剂作了二维定量构效关系的研究.计算得到了一组效果较好的定量构效关系模型.模型不仅具有好的回归能力,而且还具有很好的预测能力.同时,通过分析在遗传优化过程中参数在精华种群中所占的比例,还得到了可能对活性影响较大的成分.计算结果表明,分子的4个参数:lgP(分配系数)、Area(表面积)、MW(分子量)以及Dip(偶极距)是影响化合物活性的最重要的参数,这对抑制剂的设计和改造提供了指导.

摘要：整合素αvβ3在肿瘤组织中的新生血管内皮细胞膜有高度特异性表达,在静息期的内皮细胞以及大部分正常器官系统缺失表达,当其功能受到抑制时,血管内皮细胞凋亡,肿瘤生长受到抑制。通过对20个非肽类整合素αvβ3小分子拮抗药进行二维定量构效关系研究,发现整合素αvβ3小分子拮抗药的活性与零阶价分子连接性指数、偶极矩、最大正电荷、最大负电荷存在良好的线性关系(r=0.91),获得较好的定量构效关系方程,并经分子对接验证,为进一步设计合成新的非肽类小分子提供理论指导。

摘要：目的:探究影响人类免疫缺陷病毒Ⅰ型(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)非核苷类逆转录酶抑制剂6-苄基-1-乙氧甲基-5-异丙基尿嘧啶[6-benzyl-1-(ethoxymethyl)-5-isopropyluracil,MKC-442]及其类似物抗病毒活性的主要分子微观结构因素。方法:针对45个MKC-442及其类似物,利用遗传函数逼近法(genetic function approximation,GFA)构建10个抗HIV-1活性与优选的分子结构描述符之间的二维定量构效关系(2-dimensional quantitative structure-activity relationship,2D-QSAR)模型,从中挑选出最优模型并对其进行验证,据此阐明影响MKC-442及其类似物抗HIV-1活性的主要微观结构因素。结果:最优2D-QSAR模型的非交叉验证相关系数r2为0.7845,交叉验证相关系数q2为0.6958,预测验证相关系数r2pred为0.8415,表明其具有较高的预测能力和稳定性。结论:研究表明,MKC-442及其类似物抗HIV-1活性主要与描述符JursFNSA2,ShadowYZ,DipoleX,Kappa3AM和CHIV3P相关,为MKC-442及其类似物的进一步结构修饰打下了一定的理论基础。

摘要：目的探讨影响1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类HIV整合酶链转移抑制剂(integrase strand transfer inhibitors,INSTIs)抗整合酶链转移(integrase strand transfer,INST)活性的主要微观结构因素。方法采用遗传函数逼近法构建了10个1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类INSTIs的二维定量构效关系(2d-quantitative structure-activity relationship,2D-QSAR)模型,从中优选出最优模型,并据此探析影响抑制剂抗INST活性的主要微观结构因素。结果最优2D-QSAR模型的非交叉验证相关系数R^(2)为0.8555,留一法交叉验证相关系数Q^(2)_(loo)为0.7761,外部交互验证相关系数R^(2)_(e xt)为0.94,表明所建模型具有较好的统计学意义和稳定性。结论1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类INSTIs的抗INST活性主要与描述符JX、Dipole_mag、Jurs_PNS A_1和Strain_Energy相关,可为抑制剂的进一步合理设计提供理论依据。

摘要：细胞膜P-糖蛋白(P-gp)介导的药物外流是肿瘤多药耐药(MDR)产生的重要机制,异黄酮类化合物可以通过抑制P-gp活性发挥MDR逆转作用。通过对P-gp抑制剂进行结构分析,以大豆苷元及金雀异黄素为母体,在其7位、8位及4'位分别引进碱性边链,设计、合成了29个衍生物,并检测了其多药耐药逆转活性。结果表明,大多数目标化合物对人白血病耐药细胞株K562/A02具有不同程度的耐药逆转作用,其中目标化合物8b逆转作用较强,逆转倍数为3.74。结合本课题组前期工作,运用二维定量构效关系(2D-QSAR),选用32个化合物构建构效关系模型,所建2D-QSAR模型的相关系数r2为0.821,交叉验证系数q2为0.692,研究结果可以为异黄酮类化合物MDR逆转作用的优化设计提供理论指导。

摘要：HIV-1整合酶(integrase,IN)是病毒复制过程的关键酶,已被证实是开发抗HIV-1药物的一个理想靶标。针对48个喹诺酮酸类整合酶链转移抑制剂(integrasestrandtransfer inhibitors, INSTIs),利用遗传函数逼近法(genetic function approximation, GFA)构建10个抑制活性与优选的分子结构描述符之间的二维定量构效关系(2D-QSAR)模型,从中优选出最佳的模型并对其进行验证,据此探究影响抑制剂生物活性的主要分子微观结构因素,希冀为其进一步结构优化提供理论指导。所建立的最优2D-QSAR模型的非交叉验证相关系数R^2为0.8903,交叉验证相关系数Q^2为0.8213,表明该模型具有较高的预测能力和明显的统计学意义。该研究表明,喹诺酮酸类INSTIs的生物活性主要受Jurs_RPCG、Shadow_nu、BIC、ALogP、Dipole_X以及Dipole_Y描述符的影响,为其进一步结构修饰,开发高效抗HIV-1药物奠定了理论基础。

摘要：以25个4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物为研究对象,利用遗传函数逼近法(GFA)构建了10个二维定量构效关系(2D-QSAR)模型,从中选取最优模型并检验其预测可靠性,并分析4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物抑制HIV整合酶链转移活性的主要微观结构因素。结果表明,最优2D-QSAR模型的R^(2)=0.7776、Q^(2)=0.6421、r^(2)=0.87、(r^(2)-r′02)/r^(2)=0.01、k′=0.97、r^(2)_(m)=0.58,具有较高的稳定性和外部预测能力;热力学描述符AlogP、电拓扑状态描述符ES_Sum_sssN、ES_Sum_ssCH 2和空间描述符Shadow_nu是影响4-氨基-1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类化合物抑制HIV整合酶链转移活性的主要微观结构因素,其中Shadow_nu是最重要的微观结构因素。