摘要：本文设计合成了一系列他克林-苯酚-联苯双酯杂合物(7a~7e,8a~8e)作为胆碱酯酶抑制剂,并对其进行了肝毒性活性评价。结果表明,这些化合物具有较强的胆碱酯酶抑制活性,半数抑制浓度(IC_(50))值达到纳摩级,部分化合物优于对照药物他克林,其中8d对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制活性最强,IC_(50)值为156.39 nmol·L^(-1),7b对丁酰胆碱酯酶的活性最强,IC_(50)值为16.33 nmol·^(L-1)。酶动力学及分子对接表明化合物8d能够同时作用于AChE的催化活性位点和外周结合位点。另外,这些化合物对肝细胞的体外毒性较低,8d没有明显增加HepG2细胞内活性氧水平。

摘要：设计合成并评价了一系列他克林-丁苯酞杂合物作为多功能胆碱酯酶(ChE)抑制剂治疗阿尔茨海默病的活性.结果表明,他克林-丁苯酞杂合物对两种胆碱酯酶均表现出抑制活性.其中3-丁基-6-((7-((1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)庚基)氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(10b)显示出最优的乙酰胆碱酯酶(AChE,IC50=38.65nmol·L-1)抑制活性,高于他克林(IC50=200.70 nmol·L-1)约5倍. 3-丁基-6-((8-((6-氯-1,2,3,4-四氢吖啶-9-基)氨基)庚基)氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(10g)显示出最好的丁酰胆碱酯酶(BuChE,IC50=33.69nmol·L-1)抑制活性,其值与他克林(IC50=27.12nmol·L-1)相似,高于多奈哌齐(IC50=7530nmol·L-1)约220倍.在大鼠海马体神经元细胞Aβ诱导损伤模型中,测试化合物对大鼠海马神经元细胞(Rat hippocampal neurons)中ROS水平的影响,结果显示,大多数化合物均能对Aβ1-42诱导的大鼠海马体神经元细胞分泌的ROS产生抑制作用.

摘要：设计合成了7个栀子酰胺A(GA)-他克林杂合物.首先以京尼平为原料,经5步反应合成10-栀子酰胺A醛(DG),总收率20.4%;再以邻氨基苯甲酸甲酯为原料,经4步反应合成N-末端氨基烷基他克林(TN-n),总收率50.0%~65.4%;随后,DG与TN-n在合适的还原剂作用下还原胺化获得目标化合物,收率37%~54%.所有目标产物的结构均由1H NMR,^(13)C NMR和ESI-MS确证.同时建立了六羟多巴胺(6-OHDA)诱导损伤的PC12细胞模型对系列杂合物进行生物活性评价.发现杂合物TNG-1和TNG-5具有比他克林、GA及其联合用药更好的神经保护作用,推测这两个杂合物可能具有比单体药物更好的类药性.

摘要：乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)是目前治疗阿尔采末病(Alzheimer’s disease,AD)的一个重要靶点。其中基于他克林的二联体(dimeric)和杂合体(hybrid)的研究得到广泛重视。设计思路正由同时结合AChE双位点提高抑制活性和选择性转变为针对AD多靶点定向作用的开发。该文综述了基于他克林的二联体或杂合体的抗AD研究进展及对其展望。

摘要：针对Alzheimer病多病因发病的特点,设计并合成了两种同时具有抗乙酰胆碱酯酶、抗Aβ_((1-42))蛋白氧化以及络合金属离子3种活性的抗Alzheimer病活性缀合物,其结构通过~1HNMR和MS确证。该化合物包含他克林、阿魏酸和氨基酸的结构,氨基酸连接在阿魏酸的羧基上以利于分子通过血脑屏障。活性测试表明,两种化合物都具有较好的乙酰胆碱酯酶抑制活性和Aβ_((1-42))自聚集抑制活性。

摘要：阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。AD病因复杂,目前尚无有效的治疗方法。鉴于AD复杂的网络病理特征,能够同时作用于多个靶点的单一小分子化合物,即多靶向配体设计(multitarget-directed ligands,MTDLs)被认为是目前有效的治疗策略,其能与多个生物靶点上同时发挥作用,将大大有助于改善AD症状。笔者就近年来基于胆碱酯酶药效团、抗氧化、金属离子络合与神经保护剂等药效团的MTDLs新型候选药物进行了综述。

摘要：阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经退行性疾病,不仅严重威胁着老年人的身心健康,更给整个社会医疗卫生系统带来沉重负担,因此,设计与开发安全有效的抗AD药物,一直是医药研究领域的热点。AD病因尚不明确且致病机制极为复杂,仅针对单一靶标治疗难以获得理想疗效,因此一药多靶成为了抗AD药物研发的新方向。目前临床上最为成功的抗AD药物为乙酰胆碱酯酶(ACh E)抑制剂,尽管第一代ACh E抑制剂他克林因严重的毒副作用而撤市,但其结构简单,活性明确,在用于多靶向设计的结构改造方面具有独特优势,可作为理想的活性片段,引入多靶向抗AD药物的整体分子骨架中。通过一些代表性案例,综述近年来基于他克林结构而设计多靶向抗AD药物的研究进展,探讨其设计思路,为新型多靶向他克林衍生物的研发提供参考。

摘要：早老性痴呆(AD)为一种慢性进行性神经功能衰退性疾病。以他 克林为先导物，设计合成了20个未见文献报道的新化合物,其中目的物14个。初步药理试验 结果表明，所合成的目的物对谷氨酸诱导的神经细胞损伤有一定的保护作用，其中3c和3k活 性较好，抑制率分别为61.1%和64.8%。

摘要：以他克林为先导物 ,设计合成了 14个未见文献报道的新化合物 ,其中目的物 8个 .初步药理试验结果表明 ,所合成的目的物中 (3b)、(3f)和 (3h)活性较好 ,显示 9 位氨基、巯基和羧基取代物均有神经细胞保护作用 .由于化合物 (3f)为他克林的苯并类似物 。