摘要：目的分析伊伐布雷定与慢性心力衰竭（心衰）预后研究（SHIFT研究）中国亚组数据，评估中国慢性心衰患者使用伊伐布雷定的有效性和安全性。方法SHIFT研究为随机、双盲、平行组设计、安慰剂对照、国际多中心临床研究，共纳入6 558例有症状的慢性心衰患者。患者满足年龄≥18岁，窦性心律，静息心率≥70次/min，左心室射血分数（LVEF）≤35%，入选前接受最佳剂量的慢性心衰药物治疗并且至少持续4周未更改，过去12个月内曾因心衰恶化入院治疗。本研究对入组患者中心率≥75次/min的中国患者进行了亚组事后分析。全部入选患者按计算机生成的分配方案通过电话互动语音应答系统随机分为2组，即伊伐布雷定组（5 mg每日2次起始，递增至最大剂量7.5 mg每日2次）和匹配的安慰剂组。收集入选者的临床基线特征。主要疗效终点为心血管死亡或心衰恶化所致再入院的复合终点，主要安全性终点包括研究中观察到的总不良事件数、心动过缓以及视觉不良反应（眼内闪光）。结果研究共入选2008年4月至2010年3月在中国49家中心就诊的心率≥75次/min的慢性心衰患者225例，其中伊伐布雷定组106例，安慰剂组119例，平均随访时间（15.6±5.1）个月。至研究结束时，伊伐布雷定组患者平均心率显著低于安慰剂组（71.0次/min比80.3次/min，P〈0.05），主要终点事件发生率显著低于安慰剂组[18.9%（20/106）比31.9%（38/119），HR＝0.56，95%CI 0.33～0.97，P＝0.039]，纽约心脏协会（NYHA）心功能分级改善的患者比例显著高于安慰剂组[52.8%（56/106）比34.5%（41/119）, P＝0.006 1]。伊伐布雷定组患者总不良事件数（129次，49.6%患者年）少于安慰剂组（203次，50.8%患者年），伊伐布雷定组和安慰剂组分别有2例（1.9%）和0例发生心动过缓，3例（2.9%）和1例（0.8%）发生视觉不良反应（眼内闪光）。结论伊伐布雷定减慢心率的治疗作用可改善中国慢性心衰患者临床预后和心功能，且不伴有明显不良反应，本亚组分析与SHIFT总体研究结果保持一致。

摘要：目的:评价伊伐布雷定治疗我国慢性心力衰竭(CHF)患者的成本与效用。方法:使用Markov模型评价在标准方案中加用伊伐布雷定(简称"伊伐布雷定方案")与标准方案的成本与效用,得到患者的终身总成本和质量调整生命年(QALY)。临床参数来自SHIFT中国亚组研究;与CHF相关的成本和效用数据来自我国国内发表的文献。对成本-效用分析结果进行单因素敏感度分析和概率敏感度分析。结果:与标准方案相比,伊伐布雷定方案可以增加0.30 QALYs,同时总成本增加20 153.70元,其增量成本-效用比为67 189.50元/QALY。概率敏感度分析发现,当支付意愿阈值取我国3倍人均GDP(140 000元/QALY)时,伊伐布雷定方案具有成本效用的概率接近90%。伊伐布雷定方案与标准方案的心血管死亡率风险比是最敏感的模型参数。结论:在我国CHF患者的治疗中加入伊伐布雷定较标准方案更具有成本效用。

摘要：该文分析伊伐布雷定与慢性心力衰竭预后研究（systolic heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine trial, SHIFT 研究）中国亚组数据，评估中国慢性心力衰竭患者使用伊伐布雷定的有效性和安全性。方法：SHIFT研究为随机、双盲、平行组设计、安慰剂对照、国际多中心临床研究，共纳入有症状的慢性心力衰竭患者6558例。

摘要：制备日服1次的盐酸伊伐布雷定(IVB)单层渗透泵控释片。建立了释放度测定方法,单因素考察助悬剂、促渗剂和老化条件等对释药曲线的影响。以片芯中聚氧乙烯(PEO)的用量、控释衣膜中聚乙二醇(PEG)的比例和包衣增重进行3因素3水平的正交设计。最终处方为IVB 16.25 mg,PEO N8060 mg,羟丙甲基纤维E510 mg,乳糖111.75 mg,硬脂酸镁2 mg;包衣液中PEG 15%,醋酸纤维素85%,包衣增重7.5%。体外释药行为表明,药物释放不受环境pH影响,无剂量倾泻风险,释药动力为膜内外渗透压差。IVB渗透泵片能够降低给药次数,提高患者的顺应性,具有临床应用价值。

摘要：目的:阐明健康志愿受试者经单次和多次餐时口服盐酸伊伐布雷定片后,原型药伊伐布雷定、代谢产物去甲伊伐布雷定(S-18982)的体内动态变化规律及其对心率和心率-收缩压乘积的影响。方法:(1)采用随机、开放、自身交叉设计的研究方法。12名受试者交叉单次餐时口服盐酸伊伐布雷定片5、10和15 mg,采集给药前及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、36和48 h血样。单次给药结束后12名受试者分别于早、晚餐时用药各5 mg,连续5 d(共9次),采集第3~5天早上用药前、第5天早上用药后(按单次给药时间点)血样。用LC-MS/MS法测定伊伐布雷定和S-18982血药浓度,DAS 3.0计算药代参数并评价药物蓄积性。(2)采集单次给药各周期和多次给药第5天给药前及给药后24 h内心率和血压,进行药效分析。结果:(1)单次给药5、10和15 mg后,原型药及S-18982的C_(max)分别为(18±7)、(36±18)和(45±24)μg/L,(2.6±0.8)、(4.9±1.9)和(6.9±1.7)μg/L;AUC0-48 h分别为(55±20)、(124±47)和(186±79)μg·h·L^(-1),(15±4)、(35±9)和(57±15)μg·h·L^(-1)。原型药和S-18982的t_(max)、t1/2分别在1.5~1.9 h、2.3~2.9 h和1.8~2.4 h、8.0~9.3 h范围内。多次给药5 mg后原型药和S-18982的C_(max)、AUC_(0-48 h)分别为(21±9)、(78±31)μg/L和(3.6±1.3)、(34±14)μg·h·L^(-1)。(2)药物对受试者心率和心率-收缩压乘积都有降低作用且呈剂量依赖性,给药后约3 h(比t_(max)延迟约1~2 h)时作用最强,可持续至9~12 h。结论:(1)餐时给药条件下单次给药伊伐布雷定及其代谢产物S-18982的吸收程度C_(max)和AUC_(0-48 h)在5~15 mg剂量范围内呈线性规律;原型药吸收达峰较S-18982略快,消除较S-18982快。多次给药后两物质血浆浓度与单次给药相比有所提高,但均无明显蓄积情况发生。(2)盐酸伊伐布雷定片可降低健康受试者心率、心率-收缩压乘积,对收缩压影响较小。

摘要：目的改进3-(3-氯丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂-2-酮的合成工艺。方法以3,4-二甲氧基苯乙酸为原料,先后经氯代、酰化、环和、取代和氢化等反应合成目标化合物。结果与结论改进后的方法操作简单,易于纯化,试剂价廉易得,适合于工业化生产,总产率由44%提高到48%。