摘要：碳青霉烯类β-内酰胺抗生素包括亚胺培南和美罗培南等,优点是耐丝氨酸β-内酰胺酶,但是近年来发现金属β-内酰胺酶可以使其水解导致耐药性。以VIM型金属β-内酰胺酶为例,用生物信息学方法,通过对14种VIM型氨基酸序列比对以及结合动力学参数系统分析其结构和功能的关系,确定了结合Zn(Ⅱ)发挥催化作用的保守残基,还发现L3环区也影响碳青霉烯类的水解。针对碳青霉烯类抗生素耐药性解析金属β-内酰胺酶催化的关键残基,可为合理设计其抑制剂奠定基础。

摘要：阿片类药物主要通过选择性作用于μ阿片受体(μ-opioid receptor, MOR),激活抑制性G蛋白来实现镇痛的效果。由于其使用常伴随成瘾、呼吸抑制等严重的不良反应,针对阿片受体的药物研发成为一大挑战。为研究MOR的结构动力学和功能性关键位点,首先基于各向异性网络模型(Anisotropic network model, ANM)分析低频、高频运动模式下的残基涨落以及残基间的交叉相关涨落;然后,构造氨基酸复杂网络识别与变构信号传导相关的关键残基。结果表明,慢运动模式可有效识别结构中的功能区域,快运动模式能够识别对稳定MOR非活性结构重要的热点残基,运动相关性分析则揭示了跨膜螺旋区域变构信号的转导机制。另外,复杂网络识别出的关键残基在配体结合和信号传递中起重要作用。本工作有助于理解μ阿片受体的动力学特性和关键位点,并为药物设计提供有益的参考信息。

摘要：目的发展一种识别受体与配体相互作用中关键氨基酸残基的计算机新方法。方法 GPIbα/vWF-A1的晶体结构取自PDB数据库;利用自由分子动力学模拟,观察GPIbα/vWF-A1复合物结合面上的盐桥和氢键的形成和演化;利用分析计算得到的这些盐桥和氢键的生存率的高低,作为度量相互作用残基对之重要性的判据。结果在GPIbα/vWF-A1的结合面上,GPIbα的21个残基和vWF-A1的21个残基显著参与了GPIbα和vWF-A1间的相互作用,这些残基中的20个已得到突变实验的证实。结论该方法能较好地预报和识别受体-配体相互作用中的关键残基,并可为传统的氨基酸残基突变实验和抗凝血栓药物设计提供指导。

摘要：TAR DNA结合蛋白43(transactive response DNA binding protein 43,TDP-43),一种可变剪切因子,可以特异性地结合富含TG序列的DNA,涉及多种神经退行性疾病.分子动力学模拟方法虽然是研究分子间相互作用强有力的工具,但它非常耗时,且难以对有大的构象变化的体系进行充分采样来研究其变构行为.本工作使用粗粒化的基于弹性势的高斯网络模型(Gaussian network model,GNM)研究人TDP-43与靶标DNA间相互作用的动力学.进一步地,利用本课题组之前提出的基于GNM的热力学循环方法识别TDP-43与DNA相互作用的关键残基,其微扰引起了大的结合自由能的变化.DNA结合后,TDP-43上富含正电残基的loop1和loop3片段有较大的柔性损失,这反映了它们在识别和结合中的诱导契合作用.另外发现,基于热力学循环的方法不仅识别到一些与DNA特异性相互作用有关的重要残基,而且识别到一些远离结合界面但在结合引起的分子构象变化中发挥重要作用的残基.本研究有助于理解TDP-43与DNA的特异性相互作用,可为药物设计提供重要信息,另外该方法可以很方便地拓展到其他蛋白质-核酸相互作用动力学的研究.

摘要：首先阐述了分子对接设计的基本原理,然后在蛋白质受体中引入关键残基的概念,建立了一个新的柔性分子对接模型.以配体的中心坐标以及它和受体关键残基的旋转键角为设计变量,以设计变量的尺寸为约束,通过最小化分子间相互作用能得到分子的最优取向和构象.一个自适应的遗传算法被用于求解上述优化模型,该算法采用多种群遗传策略、信息熵控制的空间减缩搜索技术以及拟精确罚函数方法,较好地平衡了效率与精度之间的关系,从而能够快速而稳定地逼近最优解.在此基础上,发展了新的精细分子对接程序,该程序可以进行受体与配体的柔性对接.药物分子对接实例证明,本文发展的精细药物分子对接算法和程序能够有效地用于药物分子设计.

摘要：内向整流型钾通道蛋白Kir3.2能够调节钾离子的跨膜流动,具有重要的生理功能。由于其与神经和心肌系统的疾病相关,因此是一个重要的药物靶点。为研究该通道的动力学和功能性关键位点,我们首先利用高斯网络模型(GNM)对该通道进行建模,分析其结构的柔性,及各功能区域间的运动相关性;然后,构建运动相关性加权的复杂网络模型,通过依次敲除节点获得网络特征路径长度的变化来识别关键位点。结果发现,GNM重现了通道各区域的柔性;界面螺旋、跨膜螺旋和CTD区域间存在显著的运动正相关,这促进了通道与配体的结合和结构的稳定;所识别的关键残基对通道的激活、结构的稳定和变构信号交流起重要作用。本工作有助于加强对Kir3.2通道工作机制的理解,所识别的功能位点可为药物设计提供有价值的信息。