摘要：G蛋白偶联受体12(G protein-coupled receptor 12,GPR12)是G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)class A家族的孤儿受体成员.GPR12在丘脑中高表达,在丘脑皮层的短期记忆调控中发挥重要作用.GPR12具有高度的自激活能力,即在没有激动剂激活的情况下可以结合下游的G蛋白Gs,使细胞内的第二信使cAMP水平上升.然而,目前关于GPR12自激活机制的分子基础以及内源性配体等都还不清楚.本研究报道了GPR12-G_(s)复合物的高分辨率单颗粒冷冻电镜结构,结合细胞水平突变实验,揭示了GPR12具有高水平自激活能力的分子机制.结构分析显示受体的胞外第二个环(extracellular loop 2,ECL2)指向正构配体结合口袋,跨膜螺旋TM1和TM7的胞外部分紧密互作,以及TM6和TM7上具有与GPR12激活相关的关键氨基酸.这些结构特征使得GPR12能够在没有激动剂作用下,受体处于激活构象状态,招募下游G蛋白进行信号传递.本研究将为靶向GPR12的内源性配体发现及相关药物分子设计提供重要的结构基础.

摘要：KiSS1是另一种新近发现的与肿瘤转移有关的肿瘤转移抑制基因,定位于染色体1q32～q41,由四个外显子构成,基因产物是G蛋白结合受体的内源性配体,KiSS1多肽能明显抑制肿瘤细胞的化学趋向性和侵袭性,并限制肿瘤细胞的迁移蠕动功能,表达于正常心脏、肝、肺、骨骼肌、肾组织和胰腺,而且在胎盘和脑观察到了高的表达。KiSS1基因对人类肿瘤转移有抑制作用,调节癌细胞的生长信号,调节肿瘤的生物行为方面有潜在的作用,KiSS1表达的缺失与肿瘤进展和临床结果相联系,而且其表达率提供了预后信息,对识别预后差的患者有预见性的价值,通过对其进一步研究,将为人类肿瘤的早期诊断、设计合理可行的治疗手段和转移的干预性治疗提供重要的线索和依据。