摘要：目的 研究利伐沙班片(规格:2.5 mg)在健康中国人中的药动学特征,并对其与参比制剂的生物等效性进行评价。方法 70例健康受试者口服2.5 mg利伐沙班受试制剂和参比制剂(拜瑞妥■),采用开放、单剂量、随机、完全重复、四周期交叉设计,分为单次空腹给药试验(42例)和单次餐后口服给药试验(28例)两部分,用液相色谱-质谱联用法测定服药后48 h内18个不同时间点的血药浓度,计算主要药动学参数。采用方差分析、双单侧t检验和90%置信区间(90CI)分析进行两制剂生物等效性评价。结果 受试者空腹状态下口服受试制剂和参比制剂后,主要药动学参数血浆药物最大浓度(C_(max))、血浆半衰期(t_(1/2))、药时曲线下面积(AUC_(0~t))分别为(66.3±18.4)ng·mL^(-1)、(4.76±1.73)h、(323.9±98.4)h·ng·mL^(-1)和(64.5±17.6)ng·mL^(-1)、(4.45±1.47)h、(321.3±104.5)h·ng·mL^(-1)。受试者高脂餐后状态下口服受试制剂和参比制剂后,主要药动学参数C_(max)、 t_(1/2)和AUC_(0~t)分别为(59.5±13.3) ng·mL^(-1)、(5.14±1.24) h、(341.7±70.8) h·ng·mL^(-1)和(60.5±10.7) ng·mL^(-1)、(5.29±1.56)h、(348.8±77.6)h·ng·mL^(-1)。C_(max)、AUC_(0~t)、AUC_(0~∞)的几何平均数比值(GMR)的90CI均落在80.00%~125.00%内,个体内标准差比值(SWT/SWR)的90%CI上限均不超过2.5,表明受试制剂中利伐沙班的吸收程度、吸收速率及在个体内的变异与参比制剂具有生物等效性。结论 采用LC-MS/MS方法测定人血浆中利伐沙班含量,在中国健康受试者中利伐沙班(2.5 mg)受试制剂与参比制剂在空腹及高脂餐后给药具有生物等效性。

摘要：抗凝治疗需要不断权衡血栓与出血风险,面对抗凝治疗的特殊人群则应更明确患者的个体特征和抗凝治疗的影响因素,制订个体化的治疗策略。本文介绍1例临床药师参与的低体质量多重用药患者利伐沙班个体化抗凝治疗实践,涵盖其抗凝药物选择、给药剂量调整及药学监护的方法和过程。此类患者抗凝出血和再发血栓风险均较高,临床药师根据患者具体情况设计了基于循证的个体化给药方案,并通过利伐沙班血药浓度监测保障了抗凝治疗的有效性和安全性,有助于实现患者的最佳抗凝治疗结局。

摘要：在儿科用药研发面临巨大挑战的背景下,模型引导的药物研发(model-informed drug development,MIDD)在儿科新药研发中日益受到重视。在指导剂量选择时,MIDD的核心内容包括基于生理的药物动力学(physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型和群体药物动力学(population pharmacokinetic,PopPK)模型的建立和仿真预测。PBPK模型用于开展临床试验前对儿科剂量进行预测,具有从成人PK外推至儿科PK的能力;PopPK模型用于从儿科临床数据中分析得到药物的PK特征,分析影响药物PK行为的关键协变量,指导个体化儿科用药。这两种模型各有优势与不足,需要在儿科新药研发各个阶段进行联合运用,互相补充,共同为儿童各年龄阶段的剂量选择发挥作用。本文以利伐沙班儿科用药研发为例,介绍PBPK模型和PopPK模型在儿科Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验中设计和验证给药方案的联合应用,为其他儿科用药研发中MIDD的应用提供参考。

摘要：利伐沙班是唑烷酮类选择性Ⅹa因子抑制剂,本文在利伐沙班的结构基础上设计并合成了一系列新的唑烷酮类化合物,并对这些化合物的Ⅹa因子抑制活性进行了测定。2-苯胺基乙醇经过酰化,再依次经过硝化、还原、与环氧化合物缩合、CDI缩合、脱除保护基制得中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮,再与噻吩酰氯缩合制得利伐沙班,或者与噻唑类酰氯缩合生成目标衍生物,共合成了10个利伐沙班衍生物(11a～11j),其结构均经IR、1H NMR、13C NMR和MS确证,然后测定了目标衍生物的Ⅹa因子抑制活性,初步研究表明:所合成的化合物具有一定的Ⅹa因子抑制活性,但活性低于利伐沙班。

摘要：目的:研究利伐沙班片在健康人体的药动学特征,并对2种制剂的生物等效性进行评价。方法:60例健康受试者口服利伐沙班受试试剂和参比试剂(拜瑞妥),采用开放、单剂量、随机、完全重复、四周期交叉设计,分为单次空腹给药试验(30例)和单次餐后口服给药试验(30例)两部分,用液相色谱-质谱联用法测定服药后72 h内14个不同时间点的血药浓度,计算主要药动学参数。采用方差分析、双单侧t检验和90%置信区间分析进行生物等效性评价。结果:受试者空腹状态下口服受试制剂和参比制剂后,主要药动学参数Cmax,t1/2和AUC0-72h分别为(186.38±51.46)ng·mL^(-1),(8.67±2.56)h,(1346.80±325.67)ng·h·mL^(-1)和(183.21±57.06)ng·mL^(-1),(8.42±2.67)h,(1308.91±293.86)ng·h·mL^(-1)。受试者高脂餐后状态下口服受试制剂和参比制剂后,主要药动学参数Cmax,t1/2和AUC0-72h分别为(257.72±37.10)ng·mL^(-1),(5.04±0.71)h,(1929.80±292.45)ng·h·mL^(-1)和(257.52±40.29)ng·mL^(-1),(5.45±0.87)h,(1925.58±333.20)ng·h·mL^(-1)。Cmax,AUC0-t,AUC0-∞的几何均值比点估计均落在80.00%~125.00%之间,且个体内变异比率90%置信区间上限值均≤2.5,表明利伐沙班片受试制剂与参比制剂具有生物等效性。结论:本研究采用LC-MS/MS方法测定人血浆中利伐沙班含量,利伐沙班受试制剂与参比制剂在空腹及高脂餐后给药时具有生物等效性。

摘要：目的:基于“采用抗凝策略人群中的心血管结局(COMPASS)”的中国亚组数据,分析利伐沙班与阿司匹林联用对稳定性心血管疾病患者心血管事件二级预防的疗效与安全性。方法:COMPASS研究是一项前瞻性、国际多中心、随机、平行组设计的临床试验。本研究选取其中2014年9月至2017年2月中国31家医学中心的稳定性心血管病患者(诊断为稳定性冠心病、外周动脉疾病或两者同时存在)进行亚组分析,采用随机数表法分为利伐沙班与阿司匹林联用组、利伐沙班单用组及阿司匹林单用组。收集3组的年龄、性别等基线临床资料。患者于随机分配后第1、6个月以及此后每隔6个月于门诊或电话中接受随访。观察的主要疗效终点是心血管病死亡、心肌梗死及卒中的复合事件,主要安全性终点为修改的国际血栓与止血协会标准大出血,评价临床净获益及其他不良事件发生情况。采用Kaplan-Meier生存曲线估算终点事件的年化发生率,并采用分层Cox比例风险回归模型分析比较3组终点事件及临床净获益事件风险的差异。结果:COMPASS研究中国亚组共纳入1 086例稳定性心血管疾病患者,其中利伐沙班与阿司匹林联用组366例,年龄(64.2±8.3)岁,男性293例(80.1%);利伐沙班单用组365例,年龄(63.8±9.0)岁,男性301例(82.5%);阿司匹林单用组355例,年龄(63.6±8.8)岁,男性282例(79.4%)。最终共1 081例患者完成随访,随访率为99.5%,中位随访时间为575(413,673)d。利伐沙班与阿司匹林联用组主要疗效终点事件发生9次(1.5%/年),利伐沙班单用组发生21次(3.7%/年),阿司匹林单用组发生14次(2.5%/年);主要安全性终点3组分别为6次(1.0%/年)、9次(1.6%/年)及7次(1.2%/年);临床净获益事件3组分别为10次(1.7%/年)、22次(3.9%/年)、15次(2.7%/年),差异均无统计学意义( P>0.05)。其他不良事件在中国亚组中发生较少。 结论:利伐沙班与阿司匹林联用以可安全有效地用于中国稳定性冠心病和外周动脉疾病患者的心血管事件二级预防。

摘要：通过生物信息学对比、分子动力学模拟和结合自由能计算分析了利伐沙班与凝血因子Xa的S4口袋部分关键残基之间动态相互作用的细节.结果表明,利伐沙班与凝血因子Xa结合不稳定是由S4口袋关键残基突变对疏水盒子完整性的破坏所致.其中Trp215侧链的疏水作用对抑制剂结合的作用较大,但对整体结构的影响短时间内较小. Tyr99虽然在结合自由能中贡献较小,但其突变可能导致99 loop所在结构域的整体构象变化,从而对于抑制剂或底物的结合特异性产生影响. S4口袋关键残基的不同作用在凝血因子Xa直接抑制剂的药物设计及其拮抗剂的开发中应予以充分考虑.

摘要：目的探讨基于中国医院药物警戒系统(CHPS)的利伐沙班出血风险主动监测工具的设计思路,以及CHPS对某类或某种药品特定药品不良反应(ADR)主动监测方法的应用前景。方法抽取深圳市某安装了CHPS(2.0版本)的三级甲等医院2020年7月1日至12月31日使用利伐沙班的住院患者病历1071份。利用CHPS集成建模工具,结合药品说明书、深圳市ADR监测数据库中利伐沙班出血ADR情况、相关文献涉及的出血ADR等综合设置利伐沙班出血主动监测工具检索目标病例并验证。结果检索出487例目标病例,经去除重复病例及筛查,最终验证出47例真阳性病例,监测方案阳性预测值为10.68%;47例(56例次)出血病例中,男女比例为1∶1.04;年龄以60岁以上最多(42例,89.36%);表现以胃肠道出血最多(23例次,41.07%),其次为隐性出血(17例次,30.36%),皮下出血、泌尿系统出血(均为7例次,12.50%),死亡2例。结论老年患者使用利伐沙班发生出血的风险较高,胃肠道出血是较突出且可导致死亡的需要关注的风险。该研究所设计的主动监测工具可提高利伐沙班出血ADR/药品不良事件(ADE)的发现率,可为设计基于某种或某类药物ADR主动监测方案提供参考。

摘要：目的探讨谷红注射液联合利伐沙班预防脊柱骨折术后下肢深静脉血栓形成的疗效及机制。方法本研究为随机、双盲对照设计,将胸椎和腰椎骨折术后12 h患者随机分为对照组(利伐沙班治疗,n=34)和联合组(谷红注射液联合利伐沙治疗,n=34),比较两组使用药物前(基线水平)和治疗后20 d凝血指标、血流变学指标、促炎性因子指标及发生静脉血栓和出血等并发症发生率。结果治疗前两组检测指标水平无明显统计学差异(P>0.05)。治疗20 d后,联合组中凝血指标、血流变学指标和促炎性因子指标的水平不同程度低于对照组,血小板计数、血管内皮素和红细胞变性指数高于对照组,水平差异具有统计学意义(P<0.05,P<0.01),联合组发生血栓2例,对照组6例,两组各有2例发生出血,但停药后均自愈。结论谷红注射液联合利伐沙班可通过凝血功能、血流变学和血小板功能加强改善脊柱骨折术后患者下肢循环功能作用,谷红注射液还能降低炎性因子生成及静脉血栓形成风险因素。联合使用能有效增加利伐沙班发挥抗凝作用,优于利伐沙班单纯用药。

摘要：目的研究利伐沙班片在中国健康人体内的生物等效性。方法空腹试验56例、餐后试验24例健康志愿者四周期、完全重复、自身交叉设计、单剂量口服利伐沙班片受试制剂或参比制剂10 mg,采用液相色谱-质谱法测定血浆中利伐沙班的血药浓度,应用WinNonlin 7.0软件计算药代动力学参数及相对生物利用度,判定两制剂是否等效。结果空腹试验受试制剂和参比制剂利伐沙班的主要药代动力学参数Cmax分别为(169.51±43.19)和(168.15±48.97)ng·mL^-1,AUC0-t分别为(1174.59±328.42)和(1141.41±291.05)h·ng·mL^-1,AUC0-∞分别为(1204.29±339.22)和(1165.03±294.94)ng·h·mL^-1。餐后试验受试制剂和参比制剂利伐沙班的主要药代动力学参数Cmax分别为(220.37±53.34)和(213.37±45.35)ng·mL^-1,AUC0-t分别为(1257.99±393.50)和(1256.73±327.40)ng·h·mL^-1,AUC0-∞分别为(1263.75±393.69)和(1262.67±327.44)ng·h·mL^-1。受试制剂与参比制剂Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值比的90%置信区间均完全落在80.00%~125.00%。结论 2种利伐沙班片在中国健康志愿者体内具有生物等效性。