摘要：目的比较利拉鲁肽联合甘精胰岛素与基础-餐时胰岛素强化治疗对新诊断2型糖尿病的疗效及安全性。方法采用前瞻性设计,选取2019年1月至2020年6月在福建医科大学附属泉州第一医院内分泌科住院的新诊断2型糖尿病患者150例,根据随机数字表法将纳入患者按1∶1随机分为利拉鲁肽联合甘精胰岛素组(试验组,75例)及基础-餐时胰岛素组(对照组,75例)。基础-餐时胰岛素组三餐前注射门冬胰岛素,睡前注射甘精胰岛素,给予强化治疗4周。主要研究终点为血糖达标时间,次要终点为第4周时体重较基线改变、稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)变化及低血糖情况。分别采用t检验、配对t检验、协方差分析及χ²检验进行统计分析。结果试验组和对照组分别有72和73例。试验组共有3例(4.0%)发生4次低血糖,对照组有10例(13.3%)发生14次低血糖,差异具有统计学意义(χ^(2)=4.227,P=0.040)。经强化治疗4周后,试验组血糖达标时间为(6.0±1.8)d,对照组为(5.6±1.7)d,差异无统计学意义(t=1.396,P=0.165)。第4周结束时,试验组体重较基线下降(1.61±0.73)kg,差异有统计学意义(t=2.224,P=0.029),对照组体重较基线上升(1.15±0.81)kg,差异无统计学意义(t=1.413,P=0.162)。试验组HOMA-IR较基线下降6.24±0.34,对照组HOMA-IR较基线下降5.80±0.29,差异均有统计学意义(t=18.642、19.853,均P<0.01)。采用协方差分析发现,利拉鲁肽联合甘精胰岛素可以较基础-餐时胰岛素方案进一步改善HOMA-IR(F=2.620,P=0.027)。结论利拉鲁肽联合甘精胰岛素不仅对新诊断2型糖尿病的疗效不劣于基础-餐时胰岛素强化治疗方案,且还具有减轻体重、减少低血糖风险以及改善胰岛素抵抗的优势。

摘要：目的观察利拉鲁肽对糖尿病小鼠肝糖异生关键酶葡萄糖-6-磷酸(G-6-Pase)及磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPCK)的表达影响及机制探讨。方法动物实验设计分3组:正常对照组(雄性C57小鼠,n=5),腹腔注射生理盐水;模型对照组(雄性KK-Ay糖尿病小鼠,n=5),腹腔注射生理盐水;利拉鲁肽干预组(雄性KK-Ay糖尿病+药物干预小鼠,n=5),腹腔注射利拉鲁肽。3组小鼠均在在相同的饲养环境下饲养。干预8周,检测小鼠的血糖,采用Western blot方法检测FOXO1,隐花色素1(cryptochrome 1,CRY1),E3泛素蛋白酶DDB1,糖异生关键酶葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)及磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(PEPCK)的表达情况。结果与模型对照组相比,利拉鲁肽干预组血糖显著下降;利拉鲁肽干预后糖尿病小鼠肝DDB1,FOXO1,G6Pase与PEPCK的表达减少,而隐花色素1(cryptochrome 1,CRY1)的表达增加。结论利拉鲁肽可以下调糖尿病小鼠肝糖异生关键酶G6Pase及PEPCK的表达,其作用可能与下调E3泛素蛋白酶DDB1有关。

摘要：目的应用扫描式葡萄糖监测(FGM)评估利拉鲁肽和德谷胰岛素短期联合应用与基础-餐时胰岛素相比在降低血糖波动(GV)、葡萄糖目标范围内时间(TIR)和氧化应激水平方面的差异。方法采用平行对照设计,将应用每日多次胰岛素注射(MDI)至少1个月的2型糖尿病患者以随机数字表法按1∶1分为2组,基础-餐时胰岛素组(对照组,n=26)和德谷胰岛素联合利拉鲁肽组(试验组,n=26)。主要研究终点为治疗14 d后GV参数和TIR与基线相比的变化。次要研究终点为低血糖情况、氧化应激水平和体质量较基线改变情况。结果治疗后2组血清1,5-脱水葡糖醇(1,5-AG)较治疗前明显升高(均P10 mmol/L)时间(TAR)明显缩短,试验组葡萄糖低于目标范围(<3.9 mmol/L)时间(TBR)低于对照组(P<0.05)。治疗后试验组8异前列腺素F2α和8-羟基脱氧鸟苷水平较对照组降低(P<0.05)。治疗后试验组体质量显著下降(P<0.05),对照组无明显改变。结论利拉鲁肽与德谷胰岛素的短期联合应用于2型糖尿病患者能获得良好的血糖控制,在改善GV、低血糖率、氧化应激水平和体质量等方面优于MDI。

摘要：目的观察利拉鲁肽治疗初发2型糖尿病的临床效果,并探讨其对患者血糖及胰岛功能的影响。方法选取2013年11月至2015年10月期间在我院内分泌科住院治疗的患者60例,按照随机、对照研究设计方案分为观察组(利拉鲁肽组)及对照组(预混胰岛素组),每组30例。利拉鲁肽组每日1次皮下注射,起始剂量0.6 mg/d,1周后根据血糖情况调整剂量至1.2 mg/d,根据患者耐受情况,最大1.8 mg/d。预混胰岛素组给予精蛋白生物合成人胰岛素(30R)。比较两组患者入组后及治疗12周后的空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血红蛋白(Hb A1c)、体质量指数(BMI)、空腹C肽(FC-P)、餐后2 h C肽水平(2 h C-P)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)及胰岛细胞功能指数(HOMA-β)。给予动态血糖监测,计算血糖波动系数、低血糖时间比例、血糖漂移幅度(MAGE),并进行比较分析。结果治疗前两组患者FPG、2 h PG、Hb A1c、BMI、FC-P、2 h C-P、TC、TG、HOMA-β、MAGE、血糖波动系数及低血糖时间比例等各项指标比较差异均无统计学意义(P>0.05),治疗后两组患者的FPG、2 h PG、Hb A1c指标均较治疗前降低(P0.05);相关性分析显示,利拉鲁肽组患者的MAGE与2 h C-P呈负相关(r=-0.587,P0.05)。结论利拉鲁肽更有效、安全降糖,减轻体重,降低血脂,改善胰岛功能。

摘要：目的观察比较胰高血糖素样肽1类似物利拉鲁肽和预混胰岛素降糖方案的临床疗效。方法按照随机、对照研究设计方案将2型糖尿病患者40例分为利拉鲁肽组及预混胰岛素组各20例;利拉鲁肽组皮下注射利拉鲁肽,预混胰岛素组给予精蛋白生物合成人胰岛素(30R或50R);观察2组体质量指数(body mass index,BMI)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2h血糖(2hplasma glucose,2hPG)、糖化血红蛋白(glucated haemoglobin A1c,HbA1c)、空腹C肽(fasting connecting peptide,FC-P)、餐后2hC肽(2hconnecting peptide,2hCP)、收缩压(systolic blood pressure,SBP)、舒张压(diastolic blood pressure,DBP)、胆固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoproteincholesterol,HDL-C)、三酰甘油(triglyceride,TG)、胰岛β细胞功能指数(homeostasis model assessment-β,HOMA-β)、胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)变化和不良反应发生情况。结果治疗前利拉鲁肽组和预混胰岛素组各项指标差异均无统计学意义。治疗后利拉鲁肽组FPG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR、SBP、TG较治疗前降低,FC-P、2hC-P、HOMA-β较治疗前升高(P<0.05);治疗后预混胰岛素组FPG、2hPG、HbA1c较治疗前降低(P<0.05)。治疗后利拉鲁肽组BMI、HOMA-IR、SBP、TG较预混胰岛素组降低,FC-P、2hC-P、HOMA-β较预混胰岛素组升高(P<0.05)。预混胰岛素组发生低血糖反应5例,均在夜间,进食后缓解。利拉鲁肽组发生胃肠道反应3例。结论利拉鲁肽除有效降糖外,还在保护靶器官、改善血管功能、降压、调脂等方面有广阔的应用前景。

摘要：目的观察初发肥胖2型糖尿病患者应用不同半衰期胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)激动剂代表药物利拉鲁肽、度拉糖肽、贝那鲁肽治疗前后目标葡萄糖范围内时间(time in range,TIR)等持续血糖监测相关指标的变化特点及其临床意义。方法选取初发肥胖2型糖尿病患者90例,按照随机对照研究设计方案分为利拉鲁肽组、度拉糖肽组、贝那鲁肽组各30例。所有患者均采用饮食运动指导及二甲双胍治疗,在此基础上各组分别给予利拉鲁肽、度拉糖肽、贝那鲁肽治疗。3组患者治疗前及治疗12周后观察体重指数(body mass index,BMI)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、餐后2 h血糖(2 h plasma glucose,2 hPG)、糖化血红蛋白(glucated haemoglobin A1c,HbA1c)、空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)、空腹C肽(fasting connecting peptide,FC-P)、尿白蛋白/肌酐(urinary albumin creatinine ratio,UACR)等指标变化,记录低血糖、皮疹、胃肠道反应等不良反应发生情况,根据HOMA稳态模型计算胰岛β细胞功能指数(homeostasis model assessment-β,HOMA-β)及胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)。3组患者入组后及研究终止前均应用美敦力动态血糖监测系统(continuous glucose monitoring system,CGMS)(722泵)监测动态血糖,根据所得数据计算干预治疗前后血糖波动指标,目标葡萄糖TIR,计算平均血糖波动幅度(mean amplitude of glycemic excursions,MAGE)。分析目标葡萄糖TIR与UACR的相关性。结果治疗前,3组BMI、FPG、2 hPG、HbA1c、UACR、FINS、FC-P、HOMA-β、HOMA-IR、MAGE、TIR差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,3组BMI、FPG、2 hPG、HbA1c、UACR、HOMA-IR、MAGE均低于治疗前,FINS、FC-P、HOMA-β、TIR高于治疗前,差异有统计学意义(P0.05)。贝那鲁肽组胃肠道症状发生率高于利拉鲁肽组和度拉糖肽组,差异有统计学意义(P0.05)。TIR与UACR呈负相关(r=-0.73,P<0.05)。结论利拉鲁肽、度拉糖肽及贝那鲁肽均可有效降糖,同时目标葡萄糖TIR升高,从而保护胰岛功能,减少尿微量白蛋白;度拉糖肽治疗后TIR改善最明显,具有更好地平稳降糖效果,减少血糖波动,从而延缓早期糖尿病肾病的发生发展;贝那鲁肽有更强地控制餐后血糖、减轻体重作用,但胃肠道反应发生率高。

摘要：2型糖尿病是一种全身性代谢性疾病,通常涉及多个组织和器官之间因相互作用而导致胰岛素抵抗以及胰岛功能衰竭的最终状态.本文建立了脂肪3D器官芯片、胰岛3D器官芯片及其联合应用的模型,可对2型糖尿病的发病过程和药物治疗进行多重评价.设计了一种双通道复合式微流控芯片,将脂肪器官分泌的细胞因子以及脂多糖(LPS)共同引入胰岛器官的芯片培养室,芯片通道连续灌流以模拟体液交换.通过分析脂肪细胞和胰岛细胞的脂联素(ADP)、白介素6 (IL-6)和白介素1β(IL-1β)等炎症因子的分泌情况,以及胰岛细胞的胰岛素分泌能力与对照组细胞相比较所产生的变化,分析胰岛细胞的损伤情况以及系统内炎症反应情况.结果表明,LPS可以引起胰岛细胞的炎症反应以及功能性变化,且脂肪组织的存在能一定程度上加重这种反应,利拉鲁肽(liraglutide)通过减少脂肪和胰岛细胞的炎症反应,能够减轻LPS以及脂肪组织对胰岛细胞的刺激,以改善胰岛细胞的功能.基于微流控芯片的脂肪器官和胰岛器官联合应用的平台可应用于由不同组织之间的相互作用而产生的多器官疾病反应,有望成为2型糖尿病等全身代谢类疾病药物评价的有力工具.

摘要：新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多重性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。本刊在2019年No.9和2022年No.7分别叙述了利拉鲁肽和索马鲁肽的研制过程,丹麦诺和诺德公司开创的这两个GLP-1受体激动剂,为治疗2型糖尿病提供了新的疗法。本品替尔泊肽是礼来公司研制的GIP和GLP-1受体双重激动剂,虽有一定程度的跟随性,但更多富有创新色彩:调节多肽的一级序列,使对两个靶标有相近相适的活性,不因活性差别大而“无过无不足”,有利于治疗窗口的设定,这是双靶标分子设计的难点;在肽链上缀合了亲脂-亲水链,既能确保本品较好地结合于白蛋白,保障了一周一剂的长效性,也赋予肽分子的溶解性,实现有利于生物药剂学的性质;还在序列的两处换成非天然氨基酸,活性依然在,稳定性提高。这诸多创新,确保了在头对头的临床试验中,显示出替尔泊肽的优势。当然由于上市不久(2022年5月),尚需在真实世界作进一步的广泛验证。

摘要：胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)治疗2型糖尿病受到广泛关注,其不仅具有优异的降糖优势,还有控制体质量,调节血脂,改善胰岛β细胞功能等特点,同时低血糖或体质量增加的不良反应发生率较低。自2005年至今,已经有7个GLP-1RAs经美国食品药品监督管理局批准上市,即艾塞那肽、利拉鲁肽、艾塞那肽长效制剂、阿必鲁肽、度拉糖肽、利西拉来和索马鲁肽;在中国上市的有贝那鲁肽和洛塞那肽。对已经上市的9个GLP-1Ras治疗2型糖尿病的临床研究进展进行综述。