摘要：目的:探讨吉非替尼联合紫杉醇对人食管癌细胞株Eca-109在体内外生长的影响及其可能机制。方法:按两因素析因设计试验,并应用MTT法观察单用吉非替尼、紫杉醇及联合应用对Eca-109细胞增殖的抑制作用,流式细胞术检测细胞周期和凋亡。按单因素影响设计,建立裸鼠人食管癌皮下移植瘤模型,并分为4组各10只,分别为对照组、紫杉醇组、吉非替尼组及吉非替尼+紫杉醇联合组。经过不同处理4周后,切除瘤灶,称瘤质量,计算抑瘤率。结果:MTT法结果显示,药物干预72h后,各用药组与对照组比较,吸光度A值均减小,吉非替尼作用72h的半数抑制浓度为(1.72±0.27)μmol/L,紫杉醇的半数抑制浓度为(5.27±0.88)μmol/L。流式细胞术检测结果显示,4组G0/G1、S和G2/M期细胞比较差异均有统计学意义,P<0.05;对照组Eca-109细胞的凋亡率为(9.69±1.42)%,紫杉醇组为(12.41±2.75)%,吉非替尼组为(22.0±4.26)%,吉非替尼+紫杉醇联合组为(33.1±3.78)%,差异有统计学意义,P<0.001。对照组肿瘤体积为(1.56±0.16)cm3,紫杉醇组为(0.81±0.15)cm3,吉非替尼组为(1.35±0.08)cm3,紫杉醇+吉非替尼联合组为(0.54±0.11)cm3,差异有统计学意义,P<0.05。结论:吉非替尼与紫杉醇合用对体内外食管癌Eca-109细胞具有显著的抑制作用,且强于药物单一作用。

摘要：目的:采用星点设计-效应面法优化壳聚糖鱼精蛋白载药纳米粒处方,制备吉非替尼壳聚糖鱼精蛋白纳米粒。方法:以壳聚糖和鱼精蛋白为载体材料,采用离子胶凝法制备吉非替尼壳聚糖鱼精蛋白纳米粒。以包封率和载药量为评价指标,利用Design-Expert 8.0.7 Trial软件对考察因素进行实验设计与结果处理;采用BT-90纳米激光粒度仪测定纳米粒的粒径分布和Zeta电位,透射电镜考察其形态。结果:吉非替尼壳聚糖鱼精蛋白纳米粒的最优处方为:吉非替尼的质量浓度为1 mg·m L-1,壳聚糖的质量浓度为3.5 mg·m L-1,鱼精蛋白的质量浓度为1 mg·m L-1。此处方所得壳聚糖鱼精蛋白载药纳米粒的包封率和载药量分别为87.34%和19.55%,实际观测值与模型预测值相差不大,模型具有很好的预测性。平均粒径为169 nm,分散指数PDI值为0.059,Zeta电位为+24.7 m V,透射电镜显示纳米粒为球形或类球形,结构完整,大小均一,稳定。结论:星点设计-效应面法能准确可靠的优化吉非替尼壳聚糖鱼精蛋白纳米粒的制备处方,所建立的数学模型具有较好的预测能力和实用性。

摘要：目的优化吉非替尼脂质体(gefitinib liposome,GFB-L)的处方组成及工艺条件。方法采用逆相蒸发、改良乙醇注入、薄膜分散3种被动载药法和6种不同梯度的主动载药法制备GFB-L,分别以阳离子交换树脂分离-紫外分光光度法和激光粒度仪测定GFB-L的包封率和粒径,采用单因素考察脂质体膜材组成对包封率及粒径的影响,并进一步通过正交设计法优化GFB-L的处方工艺。结果确定最优处方工艺为∶m(氢化大豆卵磷脂):m(胆固醇)∶m[聚乙二醇单甲醚(2000)-胆固醇琥珀酸酯]=3∶1∶1,m(药)∶m(脂)=1∶8,水化介质:150 mmol.L-1硫酸铵溶液,除盐时间:10 min,载药温度:50℃,载药时间:10 min。结论通过处方工艺优化,GFB-L的平均包封率达97.38%,平均粒径为132.2 nm。

摘要：利用流化床包衣技术,在空白丸芯上依次包主药层和包衣层,制成吉非替尼微丸后装填胶囊,并采用正交设计优化包衣工艺参数。考察了自制品及原研品(易瑞沙)在pH 1盐酸和pH 6.8磷酸盐缓冲液(PBS)中的溶出度。结果两种剂型在盐酸中30 min的溶出率均高于90%,而在PBS中则低于20%。通过破坏性试验和影响因素试验初步评价了自制品的稳定性。结果表明,经强酸、强碱、氧化或光照破坏后,测得的有关物质均小于0.6%;在高温、强光及高湿条件下放置10 d,性状、含量、有关物质及溶出度无明显改变。

摘要：吉非替尼作为第一个用于治疗非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI),对晚期NSCLC具有明显的抗肿瘤活性。与传统化疗药物相比,吉非替尼有特异性强、明显改善患者生活质量和药品不良反应较少等优点[1],但吉非替尼发生3级以上肝毒性的概率为1.0%~27.6%,明显高于传统化疗药物[2],甚至有吉非替尼导致重症肝衰竭和死亡的案例[3-4]。但目前吉非替尼的药品说明书上并没有关于发生肝脏损害时用药剂量的指导,也没有指南或专家共识可以参考。本文通过分析1例吉非替尼导致肝毒性时进行剂量调整的案例,并结合文献,探讨发生肝脏损害时吉非替尼的用药剂量及方案调整,为临床药师更好地服务于临床提供参考。

摘要：目的评价2种吉非替尼片在中国健康受试者的生物等效性及安全性。方法按单中心、随机、开放、两周期、自身交叉的设计,空腹和餐后条件下各入组40例受试者,随机交叉单次口服受试制剂和参比制剂250 mg,采用HPLC—MS/MS法测定血浆中吉非替尼的浓度,WinNonlin软件求算药动学参数,并进行生物等效性评价。结果受试者服用受试制剂和参比制剂后,空腹组血浆中吉非替尼的主要药代动力学参数如下:Cmax分别为(200.31±53.81),(213.47±61.04)ng·mL^-1;AUC0-t分别为(4984.97±1874.94),(5108.78±1978.56)h·ng·mL^-1;AUC0-∞分别为(5358.56±2238.94),(5421.26±2321.65)h·ng·mL^-1。餐后组血浆中吉非替尼的主要药代动力学参数如下:Cmax分别为(225.39±75.13),(255.12±81.45)ng·mL^-1;AUC0-t分别为(5493.52±2460.54),(5867.43±2295.89)h·ng·mL^-1;AUC0-∞分别为(5889.39±2854.20),(6241.01±2670.52)h·ng·mL^-1。2种制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞经对数转换后90%可信区间分别为空腹状态下87.78%~101.54%,92.85%~103.41%,93.29%~103.62%;餐后状态下83.43%~92.77%,87.24%~94.95%,87.53%~95.53%。结论2种吉非替尼片在中国健康受试者中具有生物等效性。

摘要：目的研究吉非替尼合成新方法。方法异香兰素氰化产物与3-溴丙醇反应后,用对甲苯磺酰氯进行酯化得到4-甲基苯磺酸[3-(5-氰基-2-甲氧基苯氧基)]酯。以该对甲苯磺酸酯作为重要中间体进行后续的硝化、还原、环合、亲核取代反应得到吉非替尼。结果与结论以异香兰素、3-氯-4-氟苯胺为起始原料,经8步反应得到吉非替尼,总收率为45.6%(以异香兰醛计),终产品HPLC含量为99.88%。该路线操作简便,适合大量制备。

摘要：目的分析吉非替尼结合化疗与单纯化疗比较治疗既往吉非替尼和化疗失败的晚期非小细胞肺癌的临床疗效。方法用配对病例对照研究设计法，在2006年1月至2011年6月间接受吉非替尼结合化疗或单纯化疗的既往吉非替尼和化疗失败的晚期非小细胞肺癌中，共有33对在性别、年龄（〈65岁或≥65岁）、ECOG评分（0—1分或2分）、初次吉非替尼治疗的无进展生存期（4—6个月或〉6个月）、既往化疗方案以及诊断时的肿瘤特征方面相匹配。结果两组患者中位随访时间为14．5个月，吉非替尼结合化疗组与对照组的有效率分别为9．1％和6．5％，疾病控制率分别为39．4％和30．3％，中位总生存期（自首剂吉非替尼始）分别为10．4和7．9个月，中位疾病无进展生存期分别为4．2和3．3个月。结论吉非替尼结合化疗与单纯化疗比较治疗既往吉非替尼和化疗失败的晚期非小细胞肺癌的临床结果无明显差异。

摘要：目的:探讨厚朴酚与吉非替尼协同影响非小细胞肺癌A549细胞的作用。方法:以浓度为6.25~500μmol/L厚朴酚、0.625~100μmol/L吉非替尼分别处理A549细胞24 h,CCK-8实验检测细胞活力(n=3),选24 h及100μmol/L厚朴酚与5μmol/L吉非替尼作后续处理(n=3);采用对照组、厚朴酚组、吉非替尼组和厚朴酚+吉非替尼组的析因分析设计;克隆形成检测细胞增殖;蛋白印迹测蛋白表达;流式细胞术检测细胞凋亡及分选CD44^(+)和CD133^(+)细胞。结果:与对照组比,厚朴酚和吉非替尼组的克隆形成率显著降低(P<0.05);凋亡率显著升高(P<0.05);CD44^(+)和CD133^(+)细胞数量显著减少(P<0.05);Ki67和PCNA及干细胞标记蛋白SOX2和OCT4表达显著下调(P<0.05);Bax/Bcl-2表达比例显著上调(P<0.05)。与厚朴酚组或吉非替尼组比较,厚朴酚+吉非替尼组进一步促进了上述改变(P<0.05),且凋亡率、Bax/Bcl-2、SOX2和OCT4等指标都存在厚朴酚和吉非替尼的交互作用(P<0.05)。结论:厚朴酚与吉非替尼促进A549细胞凋亡和抑制其干细胞样特性,且联合用药效果优于单一给药。二者对A549细胞的抑癌作用有交互影响。

摘要：肝毒性的发生是限制吉非替尼临床使用的重要原因,为了更好实现吉非替尼的精准用药,本研究希望能够寻找到可以解释并预测吉非替尼所导致的肝毒性的遗传变异。本研究总共纳入90例非小细胞肺癌晚期的患者进行临床研究。使用MALDI-TOF平台对26个SNPs进行基因分型。在后续分析中,纳入性别、年龄及吸烟状况等混杂因素以评估各SNP对吉非替尼导致的肝毒性的影响,进行多因素分析后,得出肝毒性的严重程度与促分裂元活化蛋白激酶1(MAPK1)rs13515相关(OR=9.467,P=0.074)。本研究通过对吉非替尼药物基因组学的研究确定了其药物性肝损伤的一个预测因素,这些发现有助于设计针对吉非替尼或类似靶向药物的特定毒性的临床试验,从而使患者在长期吉非替尼治疗中受益。