摘要：【目的】揭示H274Y突变型H5N1流感病毒神经氨酸酶(Neuraminidase,NA)对奥司他韦(Oseltamivir,OTV)产生耐药的机制。【方法】利用BLAST序列比对工具和MOE软件的蛋白质结构比对模块,对野生型和突变型NA(PDB ID:3TI6和3CL0)的一级结构、二级结构、三级结构以及活性位点进行比对,在分子水平探讨H274Y突变型H5N1流感病毒NA对OTV产生耐药的机制。【结果】3CL0中S1区与OTV羧基形成氢键作用的残基由保守残基Arg292变为了非保守残基Asn347;在S2区增加了OTV与Ile222的疏水作用;由于受到突变后酪氨酸残基较大侧链对羟基苄基的空间位阻作用,3CL0中Glu276的空间形态发生较大变化,影响了活性位点S5疏水口袋的形成。【结论】3CL0活性位点S1区保守残基与OTV的氢键作用被非保守残基取代,S2区突变型NA与OTV之间的疏水作用增加,且突变残基的空间位阻影响了活性位点S5区疏水口袋的形成,均可能是造成H274Y突变型H5N1流感病毒NA对OTV耐药的重要原因。

摘要：目的探讨中医药与奥司他韦治疗甲型H1N1流感的疗效和安全性;为科学防控甲型H1N1流感提供客观依据。方法采用前瞻性、随机、单盲和安慰剂对照的临床试验设计。将合格的确诊的轻型甲型H1N1流感受试者随机分为试验组(31例单付中药治疗组加安慰剂)、对照组22例(奥司他韦治疗组)。(磷酸奥司他韦或安慰剂75mg,2次/d,单付中药150ml,3次/d,均共5d)。结果入组患者55例,可分析患者共53例,试验组和对照组治疗后平均发热持续时间分别为(20.09±2.28)h和(16.65±1.92)h,两组差异无统计学意义(t=-0.77,P=0.48);两组流感症状平均缓解时间分别为(38.81±29.15)h和(41.45±22.35)h,差异无统计学意义(t=-0.63,P=0.53);符合国家出院标准的时间分别为(5.55±1.55)和(5.59±0.91)d,差异无统计学意义(t=-0.12,P=0.91);两组均未发生并发症;观察期间试验组患者出现腹泻1例(3.23%),对照组为3例(1例出现皮疹,2例出现恶心、呕吐,13.64%),两组患者不良反应发生率差异无统计学意义(2χ=0.79,P>0.05)。所有患者治疗后检测甲型H1N1流感病毒核酸阴转出院。结论单纯应用中药加安慰剂治疗甲型H1N1流感与单用奥司他韦治疗疗效相似;对照组不良反应高于试验组,但无统计学意义;可单纯应用中药治疗轻症甲型H1N1流感。

摘要：目的探讨帕拉米韦与奥司他韦治疗儿童甲型流感的临床效果。方法选择西安市儿童医院收治的100例甲型流感患儿为研究对象,按照随机同期对照研究方法分为研究组(50例,帕拉米韦)和对照组(50例,奥司他韦)。比较两组的临床效果。结果研究组的发热、咳嗽、鼻塞、精神食纳缓解时间及住院时间均明显短于对照组,临床治愈率高于对照组(P<0.05)。研究组的不良反应总发生率明显低于对照组(P<0.05)。结论帕拉米韦治疗儿童甲型流感的临床效果显著,可快速缓解流感临床症状,且用药安全高。

摘要：新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。根据酶-底物复合物的结构和酶催化反应的过渡态结构特征设计合成的扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦,是理性药物设计中具有教科书式的范例。它们都是从流感神经氨酸苷酶——唾液酸晶体结构提供的信息出发,各自采用了不同的策略和方法,经历了不同的研发路径,在同一年内获得了成功。三个药物的结构骨架不同,而药效团的分布非常相似,在运用结构生物学、计算化学和药物化学方法和技术的结合上,给人们许多启示。

摘要：目的:研究在保证模型参数一定准确度的条件下,儿童药动学试验中的样本量和采样点数设计的基本要求。方法:用群体药动学分析方法,以奥司他韦为工具药,进行药代动力学模拟,构建符合真实人群数据特点的儿童样本120例,按采样时间点数分别为2、3、4、5、6、8、10,同时每个采样时间点数下按样本量分别为20、40、60、80、100、120设计42种不同方案的采样,估算各方案下药时曲线下面积(AUC_(0→t)、AUC_(0→∞))、血药峰浓度(C_(max))参数,将各参数的估算值与初始值的比值范围作为预测准确度,评价适宜的儿童稀疏采样设计方案。结果:随着样本量和采样点数的增加,预测准确度不断改善,活性药物羧化奥司他韦的参数预测准确度相较于前体药物奥司他韦较低。以药动学参数估算值与初始值的比值在95%~105%内,同时其90%置信区间相比初始值在80%~120%为评价标准时,发现研究奥司他韦的代谢过程的最低采样设计要求为3个采样时间点,40个样本量,此时AUC_(0→t)、AUC_(0→∞)、C_(max)参数中位数预测偏差为0.96%、2.51%、3.8%,90%置信区间上下限与初始值预测偏差依次为-4.96%~6.66%、-7.970%~20.031%、-5.99%~16.13%;研究奥司他韦羧化代谢物的最低采样要求为5个采样时间点,60个样本量;此时3个参数中位数预测偏差为1.070%、1.203%、2.005%,90%置信区间上下限与初始值预测偏差依次为-7.69%~5.27%、-8.41%~6.69%、-16.98%~16.23%。结论:采样点个数对研究奥司他韦药物代谢过程有显著的影响。在确定合适的儿童临床稀疏采样设计方案中发现低于3个采样点的方案预测结果不可信,在预测奥司他韦羧化代谢物的参数时不低于5个采样点的预测结果稳定。

摘要：目的揭示铜绿假单胞菌伪神经氨基酸(Pse)耐奥司他韦类似药物的分子机制,开展新药设计分子对接研究,为防治流行性感冒感染后继发性肺炎提供理论基础。方法克隆、表达和提纯重组Pse蛋白;利用蛋白结构分析确定Pse关键活性位点氨基酸,点突变并以酶学方法验证,并采取分子对接技术进行新药前体的平面设计。结果奥司他韦类似药物对铜绿假单胞菌Pse没有抑制作用,Phe129位氨基酸是引起耐药的主要原因,对奥司他韦类似药物C-5支链改造是Pse抑制剂设计的唯一有效途径。结论奥司他韦类似药物对于铜绿假单胞菌Pse不能产生抑制作用,只有进行改造后的伪唾液酸才能对Pse起到抑制作用。

摘要：【目的】探讨岗藿抗感汤治疗病毒性肺炎的有效性和安全性,为岗藿抗感汤Ⅲ期临床试验给药剂量和疗程提供依据。【方法】采用单一中心、随机、单盲、平行对照设计,按照随机数字表法将符合条件的30例病毒性肺炎(非重症)患者随机分为治疗组17例和对照组13例。2组均给予补液、营养支持、西药退热及必要时化痰等对症治疗,治疗组在对症治疗基础上,给予岗藿抗感汤(由银翘散加岗梅根、藿香、羌活等组成)联合奥司他韦(达菲)治疗,对照组在对症治疗基础上单用奥司他韦治疗。2组均服药5 d。观察2组在退热时间、肺炎吸收情况、中医证候积分改善情况等方面的差异,检测2组血中炎症因子白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)等指标的变化情况,评价其临床证候疗效和药物的安全性。【结果】(1)治疗组的退热时间低于对照组,差异有统计学意义(P0.05)。(3)治疗后,2组肺炎吸收情况评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。(4)治疗后,治疗组IL-6、TNF-α水平较治疗前有所下降(P0.05)。(6)治疗期间,治疗组出现1例不良事件,该患者服药后出现腹泻、溏便,经对症治疗后好转。该患者的其余相关安全性指标,包括三大常规(血、尿、大便常规)、心电图、肝肾功能等在治疗后均未发现明显异常。【结论】岗藿抗感汤联合奥司他韦治疗病毒性肺炎,取得较好的临床疗效,较单用奥司他韦治疗,患者的退热时间缩短,临床症候减轻,这可能与岗藿抗感汤有抑制炎症、调节免疫等作用有关。