摘要：三维定量构效关系(3D-QSAR)是一种合理的药物设计方法,是目前使用最多的方法之一。本文根据前期合成的28个姜黄素类似物其结构与抑制酪氨酸酶活性关系,建立了统计学意义显著的3D-QSAR模型,交叉验证系数q^2为0.609,模型相关系数R^2为0.997,F统计量的值为77.070。对该模型的可靠性和预测能力进行了分析。应用该模型设计了6个结构对称的姜黄素类似物A1、A2、B1、B2、B3和B4,对6个化合物进行合成、分离提纯以及结构表征。其中,化合物A2和B3经SCI Finder检索为未见合成报道的新型化合物。以左旋多巴(L-DOPA)为底物,测试合成物对酪氨酸酶的抑制活性,其中化合物B1的活性最强,所有合成物的活性均比姜黄素好,并且实验值与预测值十分接近,说明3D-QSAR模型具有良好的外部预测能力。

摘要：运用Surflex-dock对姜黄素类似物与酪氨酸酶的相互作用进行了分子对接研究,分析了小分子和受体的结合模式,阐述了其构效关系。对接结果表明,活性良好的化合物结合到酪氨酸酶的双核铜离子活性中心,计算结果与活性测试结果基本一致。运用该分子对接模型进行新型抑制剂设计,筛选出活性更强的带邻二酚羟基的姜黄素类似物,并得到实验证实。证明了本文建立的分子对接模型可靠且具有一定的预测能力,可用于协助新型酪氨酸酶抑制剂的设计和研究。

摘要：为了寻找高效抗肿瘤活性化合物,根据药物化学拼合原理,在姜黄素骨架中引入酰胺键和3,4-二氯取代,设计并合成了19个新型含有3,4-二氯苯基的酰胺类化合物.用噻唑蓝比色法(MTT)检测化合物对AGS和BGC-823胃癌细胞的体外抗肿瘤活性.结果表明,部分化合物表现出良好的抑制胃癌细胞生长的活性,其中(2E)-3-(3,4-二氯苯基)-1-(2-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰基}乙氮基)丙-2-烯-1-酮(17)对AGS细胞的半数抑制浓度(IC50)值为(1.94±0.94)μmol/L.此外,细胞集落形成、划痕、流式细胞术以及蛋白质印迹(Western blot)实验结果表明,化合物17能明显抑制AGS细胞的生长和迁移,阻滞细胞周期于G0/G1期,并诱导促凋亡相关蛋白多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶降解产物(CleavedPARP)及Bcl-2相关X蛋白(Bax)呈剂量依赖性上调,诱导抗凋亡蛋白Bcl-2下调,从而诱导细胞凋亡.初步的机制研究显示,化合物17可能通过抑制双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A(DYRK1A)-蛋白激酶B(PKB,AKT)信号通路起到体外抗胃癌作用.综上所述,研究结果表明含有3,4-二氯苯基的酰胺类化合物可能是一类有药用研究前景的小分子化合物,化合物17有望成为一种抗肿瘤候选化合物.

摘要：以姜黄素为先导化合物,设计合成了姜黄素类似物H8,并探讨其对STZ联合高脂诱导的2型糖尿病小鼠的作用。2型糖尿病小鼠用H8灌胃6周,考察糖尿病小鼠生化指标,HE染色观察糖尿病小鼠肝脏病理形态情况,油红染色观察肝脏脂肪变性改善情况。结果发现,糖尿病小鼠体重、血糖、血脂明显降低(P<0.01),肝脏脂肪变性病理形态得到改善,肝脏油滴减少。本研究为开发治疗糖尿病的新靶点药物提供了理论基础。

摘要：目的设计合成具有MDM2-p53蛋白相互作用小分子抑制剂结构特点的姜黄素衍生物,并优化合成条件提高目标产物的产率。方法基于威廉姆逊醚合成的原理,单取代和双取代姜黄素苯环上的羟基,并结合成醚。分别从反应溶剂、反应时间,投料比、反应催化剂和反应温度几个方面来优化反应条件,提高目标产物的产率,以HPLC法确定合成效率。结果优化后的结果显示,以丙酮为溶剂,碳酸钾和碘化钾(10∶1)为催化剂,物料比n(3)∶n(姜黄素)=2∶1,恒温60℃反应8h获得目标产物的产率最高,目前已将实验的总产率提高到59%。结论本文建立的姜黄素衍生物合成方法简便高效,产率较高,有利于目标产物的大批量制备和应用于后续的结构修饰和抗肿瘤活性评价研究。

摘要：目的研究姜黄素类似物对17β-HSD3活性的抑制率及其诱导前列腺癌LNCaP细胞凋亡的作用。方法用放射性酶标仪检测实验室前期合成的9个化合物对17β-HSD3活性的抑制率,每个化合物设计6个浓度梯度,计算半数抑制浓度(IC50),把最小IC50值化合物作为最佳的17β-HSD3的抑制剂,用其作为主要药物做后续实验研究。培养LNCaP前列腺癌细胞,实验分成4组:空白对照组、姜黄素组(150μmol·L-1)、雄激素受体(AR)抑制剂组(5μmol·L-1)、姜黄素类似物H7组(H7 150μmol·L-1)。噻唑蓝(MTT)法检测LNCaP细胞活性;Q-PCR检测各组LNCaP细胞中凋亡相关基因p53,Caspase-9,Bcl-2,Bax mRNA表达情况;Western blotting方法检测各组LNCaP细胞中凋亡相关蛋白p53,Caspase-9,Bcl-2,Bax蛋白表达情况。酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测各组细胞中睾酮含量。结果 H1-H9对大鼠17β-HSD3活性抑制的IC50值为:(20.9±0.02)^(1120.4±124.6)μmol·L-1,对人17β-HSD3活性抑制的IC50值为:(4.9±0.02)^(3 140.7±165.7)μmol·L-1,其中H7的IC50值最小。故选H7为实验药物做细胞实验。与空白对照组比较,姜黄素、AR抑制剂和H7均不同程度抑制了LNCaP细胞活性(P<0.05或P<0.01),并且H7作用比姜黄素明显(P<0.05)。与对照组比较,姜黄素、AR抑制剂和H7均不同程度增加LNCaP细胞中p53,Caspase-9,Bax/Bcl-2的基因和蛋白表达(P<0.05或P<0.01),诱导LNCaP细胞凋亡,并且发现H7诱导LNCaP细胞凋亡的作用更明显。与对照组比较,姜黄素、AR抑制剂和H7均不同程度降低睾酮含量(P<0.01),并且H7作用比姜黄素明显(P<0.01)。结论姜黄素类似物H7可通过抑制LNCaP细胞17β-HSD3的活性,降低睾酮含量从而促进LNCaP细胞凋亡,并有望成为治疗前列腺癌的新靶点候选药物。

摘要：目的设计合成一系列含氮杂环的单羰基姜黄素类似物并考察其抗炎活性。方法以不同的含氮化合物与噻吩-2-丙烯酰氯反应得目标产物,通过1H-NMR和ESI-MS确定了其结构;以脂多糖（LPS）刺激小鼠巨噬细胞释放炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）考察其抗炎活性。结果：共合成了13个目标化合物;部分化合物能显著抑制炎症因子的释放,尤其是化合物Z5表现出较强的抗炎活性。结论：化合物Z1、Z5、Z9~Z13是未见报道的新化合物,Z5可以作为抗炎类药物研发的候选化合物。

摘要：姜黄素具有明确的抗肿瘤活性和很好的安全性,然而它的结构的不稳定性和较差的药代学性质一定程度上限制了其临床应用。为了克服这些缺点,寻找具有更好抗肿瘤活性的小分子,本文设计合成了29个新型姜黄素类似物,通过1H NMR和HR-MS确定了其化学结构,并测试了它们对5个肿瘤细胞株的体外抗增殖活性。初步药理活性研究结果表明,化合物16、18、19具有较好的抗肿瘤活性,对多种细胞株的IC50值低于5μmol·L-1,是姜黄素的5~9倍。

摘要：目的以取代苯甲醛和丙酮为原料,设计合成具有肿瘤抑制活性的单羰基姜黄素类似物。方法以丙酮、取代苯甲醛为原料,通过羟醛缩合反应制得目标化合物。采用MTT法和流式细胞术,检测化合物对人肝癌HepG2细胞的增殖抑制活性和凋亡诱导活性。通过***网站计算化合物的理化性质。结果合成了6个单羰基姜黄素类似物,结构经1HNMR、13CNMR和MS进行确证。化合物1对HepG2细胞增殖抑制活性和凋亡诱导活性比姜黄素具有更显著。通过药物的理化性质计算,化合物1较其他化合物具有更合理的脂水分配系数(CLogP),更易透过细胞膜。结论在单羰基姜黄素类似物的芳环邻位引入硝基有助于提高其抗癌活性,对设计、合成具有更优抗癌活性的单羰基姜黄素类似物具有重要参考意义。

摘要：目的:以姜黄素为先导化合物,设计合成具有更强抗氧化活性的含联苯基姜黄素类似物,筛选出具有潜在药用价值的化合物。方法:利用联苯单甲醛分别与多种环酮化合物通过羟醛缩合反应合成4种含联苯基姜黄素类似物,通过DPPH分析法测定产物的抗氧化活性。结果与结论:通过1H-NMR,MS等方法对产物进行结构表征,表明所合成4种化合物均为目标产物。产物的抗氧化活性检测结果表明,所合成的4种化合物均具有清除DPPH自由基能力,其中化合物A2,A3,A4的抗氧化活性均比姜黄素、天然抗氧化剂VC和合成抗氧化剂BHT的抗氧化活性更强,其中产物2,9-双(联苯亚甲基)-2-茚酮的抗氧化能力为姜黄素的2.9倍,具有进一步开发研究的价值。