摘要：针对菜豆凝集素二聚体复合物的结构特征,利用计算机辅助药物设计的方法设计抑制剂以破坏复合物结构;进一步采用标准的Fomc保护氨基酸NT氨基的固相法合成纯化了小肽抑制剂.体外兔血红细胞凝集实验结果表明,该小肽对菜豆凝集素的凝血能力有一定的抑制效果.该方法为植物凝集素凝血研究及菜豆相关的食品安全问题提供了一个新思路.

摘要：目的:从结构和能量两个角度,探究EHD1蛋白中的Eps15同源结构域与不同肽链之间形成的复合物之间的亲和力差异的原因,为肽类抑制剂设计提供关键信息。创新点:通过分子动力学模拟的方法,详细分析了三个复合物的结构差异。通过结合自由能计算及能量分解,定量对比了三条肽链中各个残基对复合物形成的贡献,确定了范德华相互作用以及侧面残基的氢键是影响亲和力大小的关键因素。方法:用GROMACS程序对EHD1蛋白中的Eps15同源结构域与肽链形成的三个复合物进行各60纳秒的分子动力学模拟,用AMBER程序中的MM/GBSA方法进行结合自由能计算和能量分解,用Fold X软件对三个复合物进行丙氨酸扫描实验。结论:在对EHD1蛋白中的Eps15同源结构域进行高亲和力的肽类抑制剂设计时,范德华相互作用应该成为主要考虑因素。与蛋白质形成氢键的能力是侧面残基选择的参考因素。

摘要：维吉尼亚霉素乙酰转移酶D(VatD)通过灭活链阳霉素A而在链阳霉素耐药性的产生中起重要作用。本研究采用虚拟筛选技术寻找VatD的抑制剂,此VatD抑制剂可以和链阳霉素联合使用,从而提供新的治疗耐药菌感染的方法。作者首次应用基于结构的虚拟筛选方法(分子对接)从含300000化合物的商业化数据库中筛选对抗VatD底物结合位点的化合物,从200个评分最高的化合物中选取26个测定对VatD酶活性的抑制作用。将构建的质粒pRSETB/vatD转染宿主细胞***(TrxB)用于过表达,纯化的VatD对维吉尼亚霉素M1表现乙酰转移酶活性。26个化合物中有3个对VatD表现抑制作用,IC50分别为168.6,91.0和55.2μmol.L-1。其他化合物在反应体系中不溶解和/或对酶活性的抑制作用很小(IC50>200μmol.L-1)。本文首次设计VatD的小分子化合物抑制剂,发现了3个有活性的化合物,希望其可作为先导化合物进一步发展为新的对抗链阳霉素耐药性的药物。

摘要：选择活性跨越0.08～100 000nmol.L-1的8类共30个GSK-3竞争性抑制剂小分子作为训练集,其余490个不同结构和活性的小分子作为测试集.采用Accelrys Discovery Stutio Client 2.5软件,筛选得到由1个氢键受体、1个氢键供体、1个疏水中心、1个环芳香性和1个排除体积组成的最佳模型(Correl=0.900,Config=13.962,Δcost=90.725),采用测试集与分子对接方法对模型进行评价,表明该模型具有较强的预测能力,为进一步的数据库搜索及寻找新型GSK-3抑制剂先导物提供了依据.

摘要：肺炎克雷伯碳青霉烯酶能水解临床治疗多药耐药菌感染的碳青霉烯类抗生素,严重削弱革兰氏阴性菌感染的治疗效果.开发新型有效专一的肺炎克雷伯碳青霉烯酶抑制剂有助于提高此类抗生素的治疗有效率.β-内酰胺酶抑制蛋白能竞争性抑制肺炎克雷伯碳青霉烯酶的活性.通过粗粒化模型分析肺炎克雷伯碳青霉烯酶-β-内酰胺酶抑制蛋白复合物的运动模式.结果表明,结合β-内酰胺酶抑制蛋白后,肺炎克雷伯碳青霉烯酶的运动模式发生较大变化.使用分子对接和分子动力学模拟方法得到一系列环硼酸类β-内酰胺酶抑制剂与肺炎克雷伯碳青霉烯酶的结合模式,并从氢键和能量的角度解释该类抑制剂的识别机制与构象-抑制活性间的关系.本研究为后续基于肺炎克雷伯碳青霉烯酶结构的抑制剂设计提供了一定的理论依据.