摘要：目的研究替格瑞洛片在中国健康人体内的生物等效性。方法空腹试验52例、餐后试验52例健康受试者按双周期、自身交叉设计、单剂量口服替格瑞洛片受试制剂或参比制剂90 mg,用液相色谱-质谱法测定血浆中替格瑞洛和代谢产物AR-C124910XX的血药浓度,用WinNonlin 6.3软件计算药代动力学参数及相对生物利用度,判定两制剂是否等效。结果空腹试验受试制剂和参比制剂替格瑞洛C_(max)分别为(605.60±196.61)和(609.10±235.74)ng·mL^(-1),AR-C124910XX C_(max)分别为(197.73±61.27)和(194.62±59.12)ng·mL^(-1),替格瑞洛AUC_(0-t)分别为(3374.33±1240.33)和(3261.81±1232.11)h·ng·mL^(-1),AR-C124910XX AUC_(0-t)分别为(1714.76±604.04)和(1691.09±600.45)h·ng·mL^(-1),替格瑞洛AUC_(0-∞)分别为(3418.44±1257.44)和(3305.66±1252.88)h·ng·mL^(-1),AR-C124910XX AUC_(0-∞)分别为(1768.78±627.67)和(1740.08±623.40)h·ng·mL^(-1)。餐后试验受试制剂和参比制剂替格瑞洛C_(max)分别为(489.10±139.26)和(517.10±148.91)ng·mL^(-1),AR-C124910XXC_(max)分别为(108.06±37.97)和(113.93±34.96)ng·mL^(-1),替格瑞洛AUC_(0-t)分别为(4047.99±1085.56)和(4083.91±1104.30)h·ng·mL^(-1),AR-C124910XX AUC_(0-t)分别为(1479.49±508.70)和(1506.56±539.16)h·ng·mL^(-1),替格瑞洛AUC_(0-∞)分别为(4123.62±1128.98)和(4158.73±1143.93)h·ng·mL^(-1),AR-C124910XX AUC_(0-∞)分别为(1572.63±565.55)和(1598.42±601.39)h·ng·mL^(-1)。受试制剂与参比制剂C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)几何均值比的90%置信区间均完全落在80.00%~125.00%。结论2种替格瑞洛片在中国健康受试者体内具有生物等效性。

摘要：目的比较浙江海正药业股份有限公司生产的替格瑞洛片(仿制药)与阿斯利康制药有限公司生产的替格瑞洛片(原研药)抗血小板治疗的有效性和安全性。方法研究设计为回顾性队列研究, 研究对象选自2020年1月至2021年7月在大连医科大学附属第一医院行经皮冠状动脉介入(PCI)治疗且术后使用替格瑞洛片抗血小板治疗的急性冠状动脉综合征(ACS)患者。通过医院电子病历系统, 收集符合纳入标准患者的病历资料并提取相关临床数据(年龄、性别、合并疾病、入院时血脂水平、PCI指征、PCI术后抗血小板治疗方案、用药12个月内疗效和安全性评估终点事件发生情况等)。将患者分为仿制药组和原研药组, 为排除混杂因素的干扰, 对患者进行倾向性评分匹配(PSM)。有效性评估指标为用药12个月内主要终点(心源性死亡、卒中、靶血管重建、再发梗死)和次要终点(全因死亡、外周动脉闭塞、支架内血栓形成、心绞痛发作)事件发生率, 安全性主要评价指标为用药12个月内出血事件发生率。结果纳入研究的患者共1 486例, 仿制药组734例, 原研药组752例。仿制药组患者中女性占比、PCI指征为不稳定心绞痛者占比、入院时高密度脂蛋白胆固醇水平高于原研药组;合并高脂血症患者占比、PCI指征为ST段抬高型心肌梗死者占比低于原研药组(均P0.05)。PSM前、后仿制药组患者主要终点、次要终点和出血事件发生率与原研药组比较差异均无统计学意义[PSM前:12.1%(89/734)比10.9%(82/752), 10.8%(79/734)比8.4%(63/752), 0.3%(2/734)比0.5%(4/752);PSM后:12.6%(87/690)比12.3%(85/690), 11.0%(76/690)比8.3%(57/690), 0.3%(2/690)比0.4%(3/690);均P>0.05]。2组患者均无一例死亡。出血主要表现为鼻出血和皮下瘀点, 未导致抗血小板治疗中断。结论浙江海正药业股份有限公司仿制替格瑞洛片用于PCI术后ACS患者抗血小板治疗的有效性及安全性与原研药基本一致。

摘要：目的:评价国产替格瑞洛片与进口替格瑞洛片在中国健康志愿者空腹和进食条件下的生物等效性。方法:采用开放、均衡、单剂量、双周期、随机交叉设计,分为空腹和进食2种条件。每种条件下各有36名健康志愿者随机分为2组,单剂量口服替格瑞洛片受试制剂(T)或参比制剂(R)90 mg,用经过验证的高效液质联用(HPLC-MS/MS)法测定血浆中替格瑞洛及其代谢产物AR-C124910XX的浓度。应用Phoenix Win Nonlin软件6.4版,采用非房室模型计算药动学参数,评价生物等效性。结果:空腹条件下,替格瑞洛受试制剂与参比制剂的Cmax分别为(648±130)和(627±186)ng·m L^-1;Tmax分别为(1.50[0.67,3.00])和(2.00[1.00,4.00])h;t1/2分别为(8.23±1.12)和(8.20±1.25)h;AUC0-t分别为(4061±1097)和(3905±1049)ng·h·m L^-1;AUC0-∞分别为(4136±1147)和(3979±1102)ng·h·m L^-1;2种制剂的Cmax,AUC0-t,AUC0-∞经对数转换后90%可信区间分别为99.20%~113.15%,99.60%~107.66%和99.49%~107.63%,2种制剂的Tmax非参数法检验差异无统计学意义。进食条件下,替格瑞洛受试制剂与参比制剂的Cmax分别为(527±152)和(521±156)ng·m L^-1;Tmax分别为(4.00[1.00,6.00])和(3.00[1.00,6.00])h;t1/2分别为(8.57±1.19)和(8.37±1.11)h;AUC0-t分别为(4656±1474)和(4574±1261)ng·h·m L^-1;AUC0-∞分别为(4775±1562)和(4686±1332)ng·h·m L^-1;2种制剂的Cmax,AUC0-t和AUC0-∞经对数转换后90%可信区间分别为94.22%~108.93%,97.03%~104.63%和97.00%~104.73%,2种制剂的Tmax非参数法检验差异无统计学意义。结论:国产替格瑞洛片和进口替格瑞洛片在中国健康志愿者空腹和进食条件下均具有生物等效性。

摘要：目的探讨替格瑞洛联合阿司匹林对行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)急性心肌梗死(AMI)患者的疗效及出血并发症的性别差异,从而为替格瑞洛的应用提供临床依据。方法选取2014年1月至2017年1月在广州医科大学附属第二医院番禺院区实施PCI的169例AMI患者为研究对象,其中女性57例,男性112例。术前、术后给予阿司匹林肠溶片联合替格瑞洛片。记录术前、术后即刻心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流分级,术中无复流或慢血流的发生和再灌注时恶性心律失常的发生,术后12个月内主要心血管不良事件发生,住院及术后1年患者出血事件的发生情况。采用SPSS17.0进行t检验、完全随机设计的χ^2检验和配对设计的χ^2检验。结果男性和女性患者PCI术后TIMI血流均明显改善,与术前比较,差异均有统计学意义(P0.05)。男性和女性AMI患者PCI术中无复流或慢血流发生率分别为1.79%和1.75%,再灌注恶性心律失常的发生率分别为2.68%和3.51%,差异均无统计学意义(P >0.05)。男性患者住院期间及术后1年随访期间,恶性心律失常、严重心力衰竭、再发心肌梗死和心源性死亡的发生率分别为1.81%、1.79%、0.89%和0.89%,女性患者分别为1.85%、1.75%、1.75%和0%,差异均无统计学意义(P >0.05)。男性轻微出血的发生率(8.93%)与女性(14.04%)相比,差异无统计学意义(P >0.05)。结论替格瑞洛联合阿司匹林对直接实施PCI的AMI患者的疗效及出血并发症无性别差异。

摘要：目的探讨在即时检测CYP2C19基因型的精准指导下,不同双重抗血小板方案治疗高危非致残性缺血性脑血管事件(HR-NICE)的有效性及安全性。方法采用单中心、前瞻性、随机、开放标签、终点盲法设计。连续收集2020年7月至2022年1月于徐州市中心医院脑卒中绿色通道及神经内科病房收治的HR-NICE患者,对所有患者无创刮取颊黏膜行即时检测,筛选CYP2C19功能缺失等位基因CYP2C19*2和CYP2C19*3的携带者,携带1个功能缺失等位基因为CYP2C19中代谢,携带2个功能缺失等位基因为CYP2C19慢代谢,使用全自动医用PCR分析仪进行即时检测CYP2C19基因型,将检测周转时间缩短至1 h。将CYP2C19基因型为中慢代谢的患者按照随机数字表法分为常规治疗组(氯吡格雷75 mg,1次/d)、替格瑞洛组(替格瑞洛90 mg,2次/d)和强化剂量组(氯吡格雷150 mg,1次/d),分别联合阿司匹林100 mg,1次/d双重抗血小板治疗21 d。收集3组患者的一般基线资料、急性卒中Org10172治疗试验分型及90 d改良Rankin量表(mRS)评分、不良事件及严重不良事件发生等情况。主要疗效结局为90 d内新发卒中,主要安全结局为90 d内严重或中度出血。结果共纳入716例HR-NICE患者,常规治疗组240例、替格瑞洛组240例、强化剂量组236例,3组患者基线资料差异均无统计学意义(均P>0.05)。90 d新发卒中患者常规治疗组26例(10.8%),替格瑞洛组11例(4.6%),强化剂量组4例(1.7%),3组间差异具有统计学意义(χ^(2)=19.28,P0.05)。90 d中重度出血患者常规治疗组1例(0.4%),替格瑞洛组6例(2.5%),强化剂量组0例,3组间差异具有统计学意义(χ^(2)=7.23,P0.05)。在强化剂量组90 d卒中复发患者中,CYP2C19中代谢0例(0/159),CYP2C19慢代谢4例(4/77,5.2%),差异有统计学意义(P=0.011),在常规剂量组和替格瑞洛组差异无统计学意义(P>0.05)。结论通过即时检测筛选CYP2C19功能缺失等位基因的携带者,可快速精准指导非心源性HR-NICE的抗血小板治疗。强化氯吡格雷剂量(150 mg,1次/d)联合阿司匹林治疗能够有效减少患者卒中复发及出血和不良事件的发生,且CYP2C19中代谢者可能为强化氯吡格雷剂量的最佳获益人群。

摘要：目的观察替格瑞洛对急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)病人血小板聚集率的影响,进而评价替格瑞洛在急诊PCI中的有效性和安全性。方法入选2014年1月—2015年1月在山西医科大学第二医院诊断为急性ST段抬高型心肌梗死并急行PCI的病人60例,随机分为试验组和对照组。试验组术前1h给予阿司匹林300mg+替格瑞洛180mg口服;对照组术前1h给予阿司匹林300mg+氯吡格雷300mg口服;术后两组病人均口服阿司匹林100mg、氯吡格雷75mg,每日1次。观察时间为7d,随访30d。观察用药前及用药后2h、2d及7d时血小板聚集率,30d内复合终点事件发生率及不良反应。结果与对照组相比,替格瑞洛组血小板聚集率明显下降(P0.05;32.0%比14.3%,P>0.05);两组均无颅内出血等严重不良事件发生。结论替格瑞洛的抗血小板聚集作用更快、更强,而且在药物停用后,药物效应终止也快。与氯吡格雷相比,替格瑞洛组没有发生大出血的增加,而且出血事件发生率更小。

摘要：目的合成新的替格瑞洛衍生物并研究其抗血小板聚集活性。方法将化合物替格瑞洛复杂的手性环丙基胺片段用相对简单的苯基烷胺或杂环烷胺类取代,设计合成了一系列非环丙基取代的替格瑞洛衍生物。以Boc保护的(R)-丙氨酸为原料,根据文献经多步反应得到中间体1;该中间体与4,6-二氯-2-正丙巯基嘧啶-5-胺缩合,环化生成三氮唑,最后再与各类胺缩合生成目标化合物。测定所有目标化合物抗兔血小板聚集的活性。结果共制得19个化合物,其化学结构由1 H-NMR和MS确证,且均未见文献报道。目标化合物表现出不同程度的抑制血小板聚集的活性,其中4f(IC_(50)=49.7μmol·L^(-1))活性明显高于阳性对照药替格瑞洛(IC50=71.5μmol·L^(-1)),有进一步研究价值。结论替格瑞洛分子的手性环丙基侧链并非活性必需基团,可作为结构优化的对象深入研究。

摘要：目的利用模型估计方法评价中国ACS患者使用替格瑞洛与氯吡格雷相比的成本-效果。方法本研究总体研究设计、样本病例入组标准、样本病例数、临床医学中心数、参与国家数、给药方案、主要疗效和安全性指标均基于全球PLATO试验。利用PLATO试验数据和全球卫生经济学评价模型,收集本土的成本数据和外部资源数据,从短期决策树模型和长期Markov模型评价中国ACS患者使用替格瑞洛与氯吡格雷相比的成本-效果。结果基于替格瑞洛治疗ACS的长期Markov模型,与氯吡格雷治疗ACS相比,每延长1个QALY需增加的医疗费用为14094元;以2010年上海市人均GDP为标准,替格瑞洛的ICER远低于1倍人均GDP。结论从卫生服务提供者的角度考虑,在上海等经济状况较好的地区使用替格瑞洛治疗ACS具有较好的成本-效果。

摘要：目的通过血栓弹力图对血小板功能的检测,探讨急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者服用氯吡格雷经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)后,改用替格瑞洛治疗的血小板反应性。方法纳入济南军区总医院220例ACS行PCI患者,给予氯吡格雷负荷剂量后第5天进行血栓弹力图(thromboela-stogram,TEG)腺苷二磷酸(ADP)抑制率检测,根据患者ADP抑制率是否小于30%分为氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance,CR)组与非氯吡格雷抵抗(non clopidogrel resistance,NCR)组,每组再随机分为替格瑞洛及氯吡格雷2个亚组,采用单组同意Zelen设计调整分组,1个月后复查TEG,观察各组患者ADP抑制率变化情况。并随访患者6个月主要不良心血管事件(major adverse cardiac event,MACE)及两种药物短期不良反应。结果 1个月后复查TEG,CR患者替格瑞洛组ADP诱导的血小板抑制率显著升高[(16.9±8.5)%比(45.4±16.9)%,P<0.01],而氯吡格雷组为[(17.9±7.7)%比(18.4±8.0%),P=0.623],差异无统计学意义;NCR患者替格瑞洛组ADP诱导的血小板抑制率亦显著升高[(45.1±12.5)%与(60.2±12.4)%,P<0.01],氯吡格雷组[(49.1±14.6)%比(49.9±15.0)%,P=0.335],差异无统计学意义。6个月临床随访结果显示,27例MACE患者中,NCR患者氯吡格雷组8例(11.3%),替格瑞洛组4例(7.7%),两组间比较差异无统计学意义(P=0.557);CR患者氯吡格雷组10例(23.8%),替格瑞洛组5例(9.1%),两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。Kaplan-Meier生存分析显示,各组间患者累积无MACE生存率差异有统计学意义。Cox回归分析显示,ADP抑制率是减少相对危险度,降低MACE发生率的主要因素,而SYNTAX评分较高是不利因素。CR-氯吡格雷组的MACE风险分别为NCR-氯吡格雷组、CR-替格瑞洛组、NCR-替格瑞洛组的4.53倍(P<0.01)、5.65倍(P=0.01)、6.71倍(P=0.01)。服用氯吡格雷患者MACE风险是替格瑞洛患者的6.08倍(P=0.009)。患者未见心原性死亡、卒中不良事件发生;服用氯吡格雷患者中有9例(7.7%)出现轻度出血,服用替格瑞洛患者12(11.2%)例出现出血,出血发生率比较差异无统计学意义(P=0.239)。出现呼吸困难患者中,服用氯吡格雷2例(1.8%),替格瑞洛9例(8.4%),两组比较差异有统计学意义(P<0.05),呼吸困难均为轻、中度,可耐受。结论替格瑞洛与氯吡格雷相比,能够显著提高血小板抑制率,其对CR患者血小板抑制率提升更明显,可降低患者短期MACE风险,不增加出血风险,但可能增加呼吸困难发生率。

摘要：目的研究中国急性冠状动脉综合征(ACS)人群应用替格瑞洛的有效性和安全性。方法检索PubMed、EMbase、考克兰图书馆、中国知网、万方医学网等数据库,研究设计类型为随机对照临床试验(RCT)或倾向性评分匹配(PSM)的观察性研究,检索时间由建库至2019年12月5日,结局指标包括有效性和安全性两方面,其中有效性指标包括首要终点事件(心原性死亡、心肌梗死或卒中)、次要终点事件(心原性死亡、全因死亡以及卒中),安全性指标包括出血、大出血和小出血。结果共纳入12项研究进行Meta分析,其中7项RCT、5项PSM。与氯吡格雷相比,中国ACS人群应用替格瑞洛后首要终点事件发生率降低38%(RR 0.62,95%CI 0.49~0.79,P<0.001),心原性死亡以及卒中发生率分别降低42%和40%(P<0.05),但并未降低全因死亡发生率。在安全性上,与氯吡格雷相比,中国ACS人群应用替格瑞洛后并未增加大出血发生率(RR 0.89,95%CI 0.72~1.08,P=0.232),但出血和小出血发生率分别增加了49%和86%(P<0.05)。结论中国ACS人群应用替格瑞洛能够改善预后,降低不良事件发生率,但出血事件发生率相应增加,以小出血事件为主。