摘要：借助杂合体药物和多靶点药物的设计方法,将含有3-芳基-2(5H)-呋喃酮结构单元的酪氨酰t-RNA合成酶抑制剂与氟喹诺酮(DNA促旋酶抑制剂)相融合,设计合成了7个结构全新的3-芳基-2(5H)-呋喃酮-氟喹诺酮杂合体化合物.体外抗菌活性筛选发现,大多数化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及真菌均具有较好抑制作用.酶活性评价和分子模拟研究表明,该类化合物是通过干扰蛋白质合成和DNA复制来发挥抑菌作用的双重抑制剂.这些结果充分说明,3-芳基-2(5H)-呋喃酮-氟喹诺酮杂合体化合物作为抗菌化合物有进一步研究的价值.

摘要：耐甲氧西林金葡菌(MRSA)是引起院内和社区感染的重要病原菌,高发病率与致死率使得其位居感染病原菌之首。MRSA是多重耐药致病菌,目前已对包括万古霉素在内的几乎所有抗生素产生了不同程度的耐药性。因此,开发新型抗MRSA药物刻不容缓。喹诺酮尤其是氟喹诺酮是临床上广泛使用的一类广谱抗菌药,对包括某些MRSA在内的多种致病菌引起的感染具有良好的疗效。杂合体具有多个药效团可同时作用于不同的药物靶点,故杂合体策略是克服耐药性的常用策略。喹诺酮与其它抗MRSA药效团相结合所得的杂合体可发挥协同作用,寻找新型抗MRSA药物的潜力分子。近年来,药物化学家设计合成评价了多个系列喹诺酮杂合体的抗MRSA活性,发现了多个具有进一步研究价值的潜在化合物。本文将着重介绍2015—2022年间所发展的具有抗MRSA活性的喹诺酮杂合体的研究进展,并归纳构-效关系,为进一步合理设计此类杂合体提供一定的理论支持。

摘要：抗生素是治疗细菌感染的主要手段。然而,由于长时间对其不恰当使用甚至滥用,耐药菌不断涌现,导致传统抗生素的疗效不断下降。目前,治疗耐药菌感染的疗法屈指可数。因此,耐药菌已严重威胁人类生命健康,开发新型抗耐药菌药物势在必行。喹诺酮尤其是氟喹诺酮类抗生素是仅次于头孢菌素类药物的第二大类抗生素,具有抗菌谱广、抗菌活性高和毒副作用低等特点,在临床上广泛用于各种细菌感染的治疗。尽管致病菌对喹诺酮类抗生素也产生了耐药性,喹诺酮杂合体由于嵌入了其他抗菌药效团,可同时作用于不同的药物靶点,具有克服耐药性的潜力。本文将着重介绍近5年来所开发的具有抗耐药菌活性的喹诺酮杂合体的最新研究进展,为进一步合理设计此类杂合体提供一定的理论支持。

摘要：合理搭配不同的药效团可有效地避免单一药效团药物在吸收、分布、作用机制、代谢、排泄和毒性等方面的缺陷,故杂合体策略引起了科学家的广泛关注。经过二十年余的发展,杂合体策略日臻成熟,目前已有多个杂合体进入临床研究阶段,有望于不久的将来为人类健康服务。本文将综述近年来杂合体在抗疟疾和抗炎领域的研究进展,并讨论这类化合物的构-效关系,为进一步合理设计新杂合体提供理论支持。

摘要：杂合体是将两个或多个不同的药效团糅合到一个全新分子中,使其具有抗菌谱更广、对耐药菌活性更强、药代动力学性质更优秀和毒副作用更低等诸多优点。经过20余年的发展,杂合体策略日臻成熟,目前已有多个杂合体进入临床研究阶段,极大地激发了科学家对杂合体的研发热情。本文将综述近年来杂合体在抗真菌、抗结核和抗肿瘤领域的研究进展,并讨论这类化合物的构-效关系,为进一步合理设计新杂合体提供理论支持。

摘要：以青蒿素(ART)为主的联合疗法(ACT)是目前治疗疟疾最有效的途径,是WHO推荐的抗疟疾标准疗法。然而,ART存在生物利用度低、复发率高、溶解性差、价格昂贵等缺点,且耐ART疟原虫已然出现,故研发新的抗疟药势在必行。喹啉类药物具有优秀的抗疟疾活性,是目前临床上应用最为广泛的抗疟药。研究显示,内过氧化物单元是ART及其衍生物具有抗疟疾活性所必需的药效团,故将过氧化物与喹啉杂合或许可得到活性更高的抗疟疾候选物。药物化学家有针对性的设计合成并筛选了众多过氧化物-喹啉杂合体的体外抗疟原虫和体内抗疟疾活性,并得到了若干有苗头的候选物。本文将介绍近年来过氧化物-喹啉杂合体在抗疟疾领域的研究进展,并讨论此类化合物的构-效关系,以期为更合理的设计抗疟新药提供支持。

摘要：将两个或多个药效团引入到一个分子中的杂合体策略在新药的研发中占据重要地位,目前已有多个杂合体处于临床评价阶段。香豆素和三氮唑具有多种生物活性,广泛存在于药物分子中。显然,将香豆素和三氮唑揉合到一个新的杂合体中,可能会进一步拓展生物活性谱、提高活性和降低毒性。近年来,科学家设计合成了众多香豆素-三氮唑杂合体,并筛选了其生物活性,发现了若干苗头化合物。本文将着重介绍香豆素-三氮唑杂合体及其生物活性的最新研究进展,并探讨其构-效关系,为科学家更合理的设计此类杂合体提供帮助。

摘要：杂合体是将两个或多个药效团揉合到一个分子中所形成的全新的分子,其可能具有双重或多重作用机制,是对付耐药菌的重要武器。经过近30年的发展,已有多个杂合体进入临床评价阶段。值得一提的是,多个喹诺酮杂合体如Ro-23-9424、CBR-2092、MCB3837及其活性体MCB368由于对药敏型和耐药型包括耐氟喹诺酮、耐多药甚至泛耐药以及难治性致病菌均具有良好的体内外活性,目前正处于临床评价阶段,有望于不久的将来为人类健康服务。基于此,从喹诺酮杂合体中寻找对药敏型和耐药型大肠埃希菌均有效的新型抗生素无疑引起了科学家的极大兴趣。本文将重点介绍近年来喹诺酮杂合体在抗大肠埃希菌领域的最新研究进展,并归纳此类化合物的构-效关系,以启迪药物化学家设计活性更高的候选物。

摘要：1,2,4-三氮唑药效团可通过各种非共价键作用与多个药物靶点结合,其衍生物在抗肿瘤新药研发领域占据重要位置。本文将概述半抑制浓度或50%生长抑制所需的药物浓度<10μmol/L的1,2,4-三氮唑杂合体在抗肿瘤领域的最新研究进展,为药物化学家进一步设计活性更高的杂合体提供参考。

摘要：1,2,3-三氮唑可由点击化学制得,其衍生物具有潜在的抗肿瘤活性。值得一提的是,某些1,2,3-三氮唑衍生物正处于治疗癌症的临床评价阶段,有望于不久的将来为人类健康服务。因此,1,2,3-三氮唑在抗肿瘤新药研发领域有着广阔的应用前景。将1,2,3-三氮唑与其它抗肿瘤药效团相结合所得的杂合体具有提高抗肿瘤活性和克服耐药性的潜力,引起了药物化学家的广泛关注。本文综述了近年来具有优秀体内外抗肿瘤活性的1,2,3-三氮唑杂合体的研究进展,以指导药物化学家更合理的设计此类杂合体。