摘要：用分子动力学(MD)模拟方法优化了HIV-1病毒DNA与整合酶(IN)二聚体(IN2)复合物模型结构,并分析了HIV-1病毒DNA结合IN2后的构象变化.结果表明,按照HIV-1病毒DNA与IN2结合能力的强度,病毒DNA可分为五个区域:非结合区、强结合区1、弱结合区、强结合区2和反应区,并用结合自由能计算验证了该分区的合理性.与未结合IN2的病毒DNA相比,复合物模型中病毒DNA除了非结合区碱基外,其它四个区域的碱基构象变化较大.复合物模型中病毒DNA主链较大程度地偏离标准B型DNA以及结合部位的小沟变宽都是识别IN的结构基础.模拟结果与实验数据吻合较好,为基于HIV-1IN的药物分子设计提供了一定的结构信息.

摘要：对HIV-1整合酶(IN)野生体(WT),G140A/G149A和T66I/S153Y突变体分别进行了5ns的分子动力学(MD)模拟,并用成簇和动力学交叉相关图(DCCM)分析了突变前后的构象变化.整体结构分析表明,突变后IN的活性口袋尺寸变化不大,T66I/S153Y突变体分子的整体运动性提高,而G140A/G149A突变体的功能loop区柔性明显上升.INWT的方均根涨落(RMSF)模拟值与B因子实验值的较高相关性证明了柔性分析的合理性.通过成簇分析发现,IN在突变后功能loop区构象有开合运动,构象开放的概率是:体系G140A/G149A>T66I/S153Y>WT.最后DCCM分析结果表明,功能性分区的弱化以及DDE基序残基运动相关性的降低均有可能是突变体G140A/G149A和T66I/S153Y产生抗药性的原因.模拟结果对理解IN突变体的抗药机理以及为基于HIV-1IN的药物分子设计提供了理论帮助。

摘要：小麦面筋蛋白是丰富的蛋白质资源之一,挤压处理是小麦面筋蛋白常见的改性方式之一。研究小麦面筋蛋白在挤压过程中的构象变化和功能特性的影响机理,对促进小麦面筋蛋白类产品加工的创新开发具有重要意义。该文从小麦面筋蛋白的组成和功能出发,分析挤压处理中挤压剪切力、挤压温度和调制剂的添加对面筋蛋白构象变化和功能特性变化规律,为面筋蛋白的开发利用提供参考。

摘要：葡萄糖结合蛋白(D-glucose Binding Protein,简称GBP)属于一类在细胞膜上起化学活性物质运载相兲作用的周质结合蛋白(PBPs)。未结合葡萄糖分子的GBP(空配体GBP或"apo GBP")的构象动力学在配体结合过程中起着至兲重要的作用,了解这一过程对于设计该蛋白的抑制剂或突变具有重要意义。利用空配体GBP的全原子分子动力学模拟,确定了空配体GBP的多种亚稳态构象,模拟结果揭示了场域静电斥力或许是空配体GBP构象动力学的兲键决定因素。GBP上下两块区域的蛋白结构域相互作用,与铰链区域施加的几何约束作用相平衡。在溶液中,区域相互作用导致了空配体GBP开口构象和闭口构象乊间可以快速转化。此外,分子动力学模拟所绘制的空配体GBP的亚稳态与乊前的荧光研究一致,在核磁共振(NMR)实验中也观察到了不同构象乊间的快速平衡。结果表明,现有的晶体结构可能不代表溶液中的主要构象。

摘要：CD8+T细胞主要通过T细胞表面受体(T cell recep tor,TCR)识别并与Ⅰ型主要组织性复合物提呈的抗原(pMHC-Ⅰ)相互作用[1]。TCR对刺激型抗原的识别在CD8+T细胞毒性和适应性免疫中发挥着关键作用。许多证据表明机械力可以延长TCR与刺激性pMHC作用的键合时间(bond lifetime)形成抗原特异性逆锁键(catch bond)[2],并且这种逆锁键对抗原识别非常重要。然而,机械力调控TCR抗原识别的具体结构机制仍不清楚。通过分子动力学模拟、单分子生物膜力学探针、磁镊、T细胞活化实验和动物模型对此问题展开了系统的研究[4]。发现作用在TCR-pMHC-Ⅰ复合体上的拉力可以作用在TCR-pMHC-Ⅰ复合体上的拉力可以打破MHC-I分子内部α1-α2和β2结构域间的相互作用,导致α1-α2结构域旋转并发生构象变化。力诱导的MHC-I构象变化可以进一步别构地调节TCR与刺激性抗原肽及α1-α2结构域的构象及相互作用,诱导产生新的氢键,增强TCR-pMHC-Ⅰ之间的键合时间,但并不能增强TCR与抑制性pMHC-Ⅰ之间的作用。当用点突变阻断这些新形成的氢键,或者α1-α2和β2结构域被二硫键锁住时,最佳力诱导的TCR-pMHC-Ⅰ作用的键合时间明显缩短并且T细胞的活化受到抑制。另外,在人TCR和HLA-A2相互作用中发现了类似机制,并且与肿瘤相关的HLA-A2点突变[3]可以通过限制HLA-A2α1--α2和β2结构域之间的构象打开减弱TCR对肿瘤抗原的识别及T细胞的功能。研究结果表明,机械力诱导的MHC-I构象变化对TCR抗原识别和T细胞活化非常重要,进一步地阐明了机械力调控TCR抗原识别机制,为临床肿瘤的免疫治疗和药物设计提供了新思路和新靶点。

摘要：聚集过程对轴手性分子的手性光学信号有着重要的影响。1,1-联二萘分子随着聚集体的形成,其圆二色(CD)信号会被湮灭,简称聚集湮灭圆二色效应(AACD)。基于此,唐本忠教授和秦安军教授课题组设计了锁环和未锁环的4种基于联二萘的聚合物。从其聚集过程中CD谱图的变化可知,对于未锁环的分子(P-1,P-2),2个萘环之间的夹角会逐渐增大。相反,对于锁环的分子(P-3,P-4),相应的夹角会逐渐减小。分子动力学模拟结果也证实了聚集过程中这一构象变化。他们的工作为原位研究分子在聚集过程中构象的变化提供了一种高效、实时和定量的监测策略,这一手段将会在生命和健康领域有着巨大的应用前景。

摘要：pH敏感高分子是智能高分子的重要分支,基于其体积、质量或者弹性等参数随pH值变化的性质,可以应用在生物、化学和微/纳机械等多个领域.现有研究多集中在应用领域,缺乏从更深层次的机理上的研究,因此亟需在分子水平上对pH敏感高分子的环境敏感机理进行研究.本工作基于控制变量实验法,利用基于原子力显微镜的单分子力谱技术(SMFS)对pH敏感型高分子聚丙烯酸(PAA)在pH变化前后的单分子力学弹性进行对比研究.结果表明,随着pH值增加,PAA单链构象经历了从塌缩到完全伸展的改变,并获得了不同构象之间的能量差,由此提出了一种全新的分子马达(开关)的设计概念.本工作的研究结果有望为设计多重响应新型聚合物和智能传感器提供理论基础和数据支持.

摘要：囊膜病毒可能采用相似的病毒 宿主细胞膜融合机制 ,即病毒表面糖蛋白结合到宿主细胞受体后 ,启动了病毒融合蛋白的一系列构象变化 ,根据囊膜蛋白构象变化特征 ,囊膜病毒可采用两种以上的方式发生膜融合 ,并据此分为两类 :Ⅰ型病毒膜融合和Ⅱ型病毒膜融合 .Ⅱ型病毒膜融合以黄病毒为代表 ,其分子机制与Ⅰ型病毒膜融合不同 ,但不很清楚 .而Ⅰ型病毒膜融合中 ,如艾滋病毒 ,流感病毒等 ,在囊膜蛋白变构形成稳定折叠的发夹三聚体结构时 ,拉近了两膜之间的距离 ,此过程释放出来的能量进一步促使两膜融合 .膜融合使病毒蛋白及病毒RNA基因组释放到宿主细胞内而感染宿主 .以上述研究为基础设计的C肽 /N肽小分子抑制子 ,可以在病毒糖蛋白中间体构象形成的短时间内 ,高效、特异地竞争结合其配体 ,从而阻止糖蛋白的进一步折叠 ,达到抑制病毒入侵的目的 ,为病毒疾病的防治提供了新思路和策略 .针对艾滋病毒设计的C肽 ,即T2 0或Enfuvirtide在临床应用效果很好 .以艾滋病毒和流感病毒为例 。

摘要：副本交换分子动力学(REMD)是一种广泛应用于蛋白质功能性构象变化模拟及相应自由能计算的增强型采样算法。由于REMD理论严格且采样效率高,近年来备受关注,尤其是针对传统REMD方法的发展和优化,显著提高了REMD的采样效率,拓展了其应用范围。但是各种REMD新型方法的最佳适用范围也存在较大区别,使得如何选用合适的REMD方法成为实际应用的难题和挑战。因此,有必要对各种REMD方法及其应用进行阐述,深入比较各方法的优缺点及其实际应用体系。本综述从REMD的原理出发,回顾了近年来各类REMD方法的变形策略,以助于对REMD方法的理解、应用和继续改进。

摘要：Faldaprevir类似物(Faldaprevir analogue molecule,FAM)能有效抑制HCV NS3/4A蛋白酶的催化活性,是一种潜在抗HCV先导化合物。通过生物信息学统计分析了已报道的HCV NS3/4A蛋白酶晶体结构,得到了FAM-HCV NS3/4A蛋白酶晶体结构。对FAM-HCV NS3/4A蛋白酶复合物进行了20.4 ns的分子动力学模拟,重点从氢键和结合自由能两个角度分析了二者分子识别中的关键残基及结合驱动力。氢键和范德华力是促使FAM特异性结合到蛋白V132?S139、F154?D168、D79?D81和V55的活性口袋中的主要驱动力,这与实验数据较为吻合。耐药性突变实验分析了R155K、D168E/V和V170T定点突变对FAM分子识别的影响,为可能存在的FAM耐药性提供了分子依据。最后,用自由能曲面和构象聚类两个方法探讨了体系的构象变化,给出体系的4种优势构象,为后续的基于HCV NS3/4A蛋白酶结构的Faldaprevir类似物抑制剂分子设计提供一定的理论帮助。