摘要：用分子动力学(MD)模拟方法设计了两个模拟时间为600 ps的对比计算机模拟实验,研究了R6态的胰岛素六聚体在水溶液中的构象柔性。通过对MD模拟所得到的轨迹的分析发现,包含锌离子和苯酚的胰岛素六聚体体系的构象柔性弱于不含锌离子和苯酚的胰岛素六聚体体系,对于不包含锌离子和苯酚的体系,胰岛素六聚体的构象柔性表现得较为突出,特别是在实验研究认为与胰岛素和受体结合位点有关的每个单体的B链羧端的β折叠部分,发生了快速而显著的构象变化,表现出了很大的构象柔性。这些模拟结果与实验观测结果相吻合。

摘要：乙酰羟酸合成酶(Acetohydroxyacid synthase,AHAS)是一类重要的除草剂靶标,但是靶向AHAS的抑制剂是所有除草剂类型中抗性最为严重的一类,因此设计具有反抗性的AHAS抑制剂显得尤为必要.本工作基于前期低抗性AHAS抑制剂结构,利用“构象柔性度分析”的设计策略合理增加分子柔性,设计并合成了13个含“双氧桥”结构的嘧啶水杨酸类抑制剂.目标分子均经过氢谱(1H NMR)、碳谱(13C NMR)和高分辨质谱(HRMS)确证.酶水平活性结果显示,部分化合物对P197L突变体表现出了微摩尔水平的抑制作用,特别是2-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)-4-甲基苯甲酸(6l)对P197L突变体表现出了良好的反抗性.盆栽除草活性结果表明,个别化合物对抗性杂草播娘蒿具有一定的除草活性,其中2-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-6-(2-氟苯氧基)-4-甲基苯甲酸(6b)在150 g ai/ha浓度下,对敏感生物型播娘蒿和抗性播娘蒿均达到80%的除草防效,具有进一步深入研究的价值.

摘要：为寻找新型乙酰羟酸合成酶(EC2.2.1.6,AHAS)抑制剂以克服由靶标突变(P197L突变)所引起的杂草抗性问题,利用"构象柔性度分析"策略设计、合成了一系列烷氧基取代的嘧啶水杨酸衍生物.其中, 9个化合物对P197L突变型AHAS的抗性倍数(RF值)均小于等于1,在酶水平上具有良好的反抗性.特别是2-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-6-(2-氟乙氧基)苯甲酸(5l),被进一步确定为该系列最有效的反抗性AHAS抑制剂(RF=0.31),不仅与氯磺隆(RF=2060)和双草醚(RF=4.57)相比抗性程度大幅降低,并且对野生型At AHAS和P197L突变体的抑制活性均达到了亚微摩尔水平,优于双草醚.此外,在150gai/ha的施用剂量下,2-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-6-(2-(甲氧基)乙氧基)苯甲酸(5a)、2-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-6-(3-(甲氧基)丙氧基)苯甲酸(5f)、2-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-6-(2-氟乙氧基)苯甲酸(5l)和2-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-6-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸(5m)对敏感型和抗性(P197L-AHAS)播娘蒿同时表现出优异的除草活性.值得注意的是,即使在最低剂量37.5 g ai/ha下,化合物5l对这两种杂草的除草防效仍超过85%,表现出良好的活体反抗性,具有深入研究的价值.