摘要：S-腺苷-L-蛋氨酸(SAM)作为仅次于ATP第二普遍存在的辅助因子,其主要的功能是作为SAM依赖性甲基转移酶的甲基供体,对DNA、RNA、蛋白质等基本生命物质进行甲基化修饰。此过程构成了表观遗传调控、细胞信号转导和生物代谢循环的重要一环,参与多种疾病的发生与发展,因此,SAM依赖性甲基转移酶已成为药物研发的潜在靶点。最近,许多核苷类分子已经被开发为甲基转移酶的SAM竞争性抑制剂,从而阻断下游的信号通路,达到治疗相关疾病的目的。本文系统性回顾基于SAM结构开展改造的甲基转移酶抑制剂设计策略和研发过程,分析核苷类甲基转移酶抑制剂研发的不足和解决方法,为未来设计靶向甲基转移酶SAM结合位点的核苷类分子提供更多的思路。

摘要：核苷类似物是目前临床上治疗艾滋病、疱疹、慢性肝炎等病毒性疾病的首选药物,其抗病毒疗效确切,临床应用的安全性较好。但随着核苷类似物的长期使用,近年来关于其不良反应的报道也逐渐增多,例如肝毒性、中毒性肾损伤、肌病、乳酸酸中毒、周围神经病等。大量研究资料表明,此类不良反应主要来源于药物对线粒体功能的损伤,其机制主要包括线粒体DNA聚合酶γ活性受抑制、线粒体DNA突变、氧化应激、遗传易感性和单核苷酸多态性等。本文将以核苷类似物诱发线粒体功能损伤的机制为出发点,详细阐述此类药物临床应用中引起的不良反应。

摘要：目的监测核苷类似物干预下HBV前S1抗原（PreS1）、前S2抗原（PreS2）的动态变化，探讨PreS1、PreS2与HBVDNA复制水平的相关性。方法选取拉米夫定治疗有效应答后出现病毒学反跳的慢性乙型肝炎患者12例，以及持续5年阿德福韦酯抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者20例，动态监测PreS1、PreS2及其他HBV标志物。根据不同资料分别选择t检验、x^2检验、线性相关与回归分析或方差分析。结果12例拉米夫定治疗的患者，在HBV DNA发生剧烈变化的4个时间点，均未观察到PreS1、PreS2滴度随HBVDNA复制水平的一致变化；20例阿德福韦酯治疗的患者中，仅1例患者PreS1、PreS2随HBVDNA和HBeAg一起阴转，其余均无显著变化；采用不等距重复测量设计方差分析绘制变化趋势轮廓图，未观察到PreS1、PreS2滴度随HBVDNA水平一致的变化趋势。结论在核苷类似物干预下PreS1、PreS2滴度不能反映HBV DNA复制水平以及HBeAg的血清学转换。

摘要：以氨基葡萄糖盐酸盐为原料,在碱性水溶液中与1,3-二羰基化合物反应得到吡咯衍生物,进而设计合成了6个核苷类似物.所合成的化合物经IR,NMR及HRMS对其结构进行了表征,并对合成的核苷类似物进行了初步的生物活性测试.

摘要：同构荧光核苷类似物的荧光性质优秀,且能够根据周围环境的变化而发生变化,同时,对于DNA和RNA的结构扰动很小,因此可以被广泛应用于探究核酸结构及其功能表达中。本文利用化学合成法,设计以邻氨基苯甲酸衍生物为原料,通过环合反应合成喹唑啉衍生物碱基,随后通过糖苷化反应和氨解过程,得到5-甲基-2,4-喹唑啉二酮尿苷。随后,通过核磁共振波谱确认其结构是否正确,通过紫外可见光光谱和荧光光谱测定其不同极性,pH值和黏度条件下的紫外和荧光性质。

摘要：核苷类似物是一类重要的抗癌药物。通过在非天然核苷的三氮唑碱基中引入芳香基团,笔者发展了一系列1,2,4-三氮唑核苷类似物。该文简要综述这些三氮唑核苷类似物的分子设计、化学合成及其抗癌活性测试的研究成果。

摘要：核苷类似物是一类重要的抗肿瘤药物,对其进行结构改造修饰,提高药物的生物利用度,减少不良反应,已成为核苷类抗肿瘤新药的研究热点。本文通过对药物的化学结构进行分类,分别介绍了碱基修饰、糖基修饰、碱基和糖基同时修饰以及前药修饰的几类核苷类药物及其药理作用机理,阐述了近年来具有抗肿瘤活性的核苷类药物的最新研究进展,为核苷类抗肿瘤药物的研究与开发提供参考。

摘要：目的:调查中药联合核苷类似物治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化随机对照试验(RCT)的现状,并评价其能否为临床应用提供高质量证据。方法:计算机检索1994年1月至2014年4月国内外公开发表的有关中药联合核苷类似物治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化随机对照试验的RCT,采用Cochrane协作网的"偏倚风险评估工具"、CONSORT标准和其他自拟评价指标进行质量评价。结果:共纳入51篇RCT,按CONSORT标准,纳入文献均未在文题中提示随机临床试验,仅5篇(9.8%)文献进行了与其研究相关的科学原理解释,1篇(2%)文献提出了明确的实验目的和假设。几乎没有研究关注试验设计、样本量计算、随机方法的产生和隐藏、盲法的实施。纳入文献均未采用流程图展示受试者流程和基线资料。没有研究明确提出使用意向性(ITT)分析和分层分析。仅4篇(7.8%)文献讨论了自身的局限性。结论:目前中药联合核苷类似物治疗慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化临床研究的方法学和报告质量尚低,还不能为临床应用提供可靠的依据。

摘要：核苷类药物在肿瘤和病毒等疾病的临床治疗中占据重要地位,但这类药物生物利用度低,缺乏靶向性,入胞效率较低,极大地制约了临床应用。设计并利用纳米载体,通过提升载药效率与药物利用度、维持药效与系统稳定性、调整载体与药物分子的结合能力、修饰特异性分子实现主动靶向等方式,能够改善核苷类药物的生理学性质。本文从核苷类药物纳米递送系统设计策略出发,综述了针对核苷类药物的纳米递送系统载体设计及包载效果。

摘要：抗病毒药物瑞德西韦正处于临床试验阶段,以验证其对新型冠状病毒的疗效.瑞德西韦是一类结构特殊的前药(prodrug),原先由吉利德公司开发用于埃博拉病的治疗.ProTide(prodrug nucleotide)技术是McGuigan等发展的一种前药设计策略,在抗病毒、抗肿瘤等药物的开发中具有广泛应用.ProTide分子中五价磷原子的手性对药物活性的影响显著.因此,此类结构的高效不对称合成引起了学术界和工业界的广泛兴趣.归纳了近年来ProTide立体选择性偶联方法的新进展,分两类分别进行综述,即使用光学纯P(V)前体的反应和使用消旋的P(V)前体的反应.包括(动态)动力学拆分在内的多种策略被用于构建此类磷手性中心,其中一些合成方法可实现千克规模的制备.还总结了光学纯磷酰胺前体的不对称合成方法.此外,对一些代表性的ProTide试验药物的临床表现,也做了简要讨论.