摘要：为了设计合成具有较强神经细胞氧化损伤保护作用及较好理化性质的灯盏乙素苷元4'-L-氨基酸衍生物,以灯盏乙素苷元为先导化合物,根据主动转运原理在改善口服药物生物利用度应用上取得的成功经验,采用拼合设计原理在先导化合物的4'-羟基上引入L-氨基酸酯、醚结构,设计、合成灯盏乙素苷元4'-L-氨基酸衍生物。采用H2O2诱导PC12细胞氧化损伤模型对设计化合物进行了体外抗氧化活性评价,同时进行了目标化合物理化性质研究。结果发现设计的化合物均具有抗氧化活性,5个化合物抗氧化活性优于VE,灯盏乙素苷元L-氨基酸醚类化合物在缓冲液中稳定性(t1/2 9～92 h)优于酯类衍生物(t1/2 0.5 h),灯盏乙素苷元L-氨基酸酯类衍生物18、19与醚类衍生物22、24～27的水溶解度分别为1 796～4 100μg·mL-1和27.7～81.1μg·mL-1,两者水溶性分别达到灯盏乙素的120～280倍和2～6倍。以上研究提示L-氨基酸前药设计策略可适用于灯盏乙素苷元的结构修饰,以获得具有较好抗氧化活性及理化性质的灯盏乙素苷元前药。

摘要：目的:设计合成川芎嗪灯盏乙素苷元孪药,研究其对于缺血性脑卒中的治疗作用。方法:以川芎嗪和灯盏乙素苷元为原药,通过共价键将其拼合,并对所合成目标化合物进行体外抗氧化损伤、抗凝血活性研究,筛选得到目标化合物4进行体内缺血再灌注损伤保护作用研究。结果:设计合成得到6个川芎嗪灯盏乙素苷元孪药,受试化合物均表现出良好的抗氧化损伤及抗凝血活性,化合物4高剂量组脑梗死体积比减小为23.7%(与模型组相比)。结论:孪药策略对于治疗缺血性脑卒中具有一定的参考价值。

摘要：基于阿尔兹海默症(AD)发病机制的复杂性,为了开发多功能的抗AD药物,根据多靶点导向配体(Multi-target directed ligands,MTDLs)策略,以灯盏乙素苷元为骨架,通过不同的连接体,连接具有胆碱酯酶抑制作用的N,N-双取代氨基甲酸酯片段和具有单胺氧化酶抑制作用的炔丙胺、N-甲基炔丙胺片段,设计并合成9个双靶点抗AD化合物,结构经过1HNMR、13CNMR和ESI-MS鉴定。对目标化合物进行胆碱酯酶和单胺氧化酶的活性测试,其中2-(4-((二甲基氨基甲酰基)氧基)苯基)-5,6-二羟基-4-氧代-4H-色烯-7-基5-(甲基(丙-2-炔-1-基)氨基)-5-氧代戊酸酯对两种酶具有相对较好的抑制活性。酶动力学结果说明该化合物对乙酰胆碱酯酶是混合型抑制。上述化合物不仅对自身和Cu2+诱导的A_(β1-42)聚集具有良好的抑制作用(87.57%和82.22%),而且还能诱导自身和Cu^(2+)诱导的Aβ_(1-42)原纤维的分解(75.01%和77.40%)。该化合物可以进行进一步结构优化和活性测试,为多靶点抗阿尔兹海默症提供候选化合物。

摘要：目的合成具有较强神经细胞氧化损伤保护作用的灯盏乙素苷元4'-N-取代氨甲基苯甲酸酯衍生物。方法灯盏乙素苷元与N-取代氨甲基苯甲酸在偶联剂N,N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)/二甲基吡啶(DMAP)的作用下缩合后者经过酰氯/甲醇体系脱保护基,获得目标化合物(6a～6c)。并对受试化合物进行了神经细胞氧化损伤保护活性研究。结果合成的化合物及中间体均经过1H-NMR,ESI-MS进行了结构表征,确证结构与目标产物一致,受试化合物均具有较好的抗氧化活性,其中化合物6c活性明显好于维生素E、灯盏乙素。结论 4'-N-取代氨甲基苯甲酸酯前药设计方法能用于灯盏乙素苷元结构修饰,所采用的合成方法具有较好的实用性,能用于灯盏乙素苷元4'-N-取代氨甲基苯甲酸酯的制备。

摘要：目的:合成并设计具有较好清除自由基作用及较好理化性质的灯盏乙素苷元4'-烟酸酯类衍生物。方法:灯盏乙素苷元与二氯二苯甲烷在二乙二醇二甲醚为溶剂,加热条件下制备6,7-二苯缩酮保护灯盏乙素苷元,所得产物与取代烟酸在偶联剂DCC/DMAP的条件下缩合制备6,7-二苯缩酮保护灯盏乙素苷元4'-烟酸酯(5a～5e),后者经过乙酰氯/甲醇体系脱去保护基,获得目标化合物。结果:合成了5个未见报道的灯盏乙素苷元4'-烟酸酯(6a～6e),合成的化合物及重要中间体均经过1HNMR,ESI-MS以及ESI-HRMS进行了结构表征,确证结构与目标产物一致。结论:该方法具有较好的实用性,能用于灯盏乙素苷元4'-烟酸酯的制备。

摘要：目的:设计合成灯盏乙素生物素标记探针4和10,并考查其抗肿瘤活性。方法:以灯盏乙素苷元与生物素为原料,经过酯化反应、酰胺反应、水解反应、取代反应等,在灯盏乙素苷元的4'位引入生物素标记,得到灯盏乙素生物素标记探针4和10,并对其进行细胞水平的抗肿瘤活性研究。结果:合成的探针化合物及中间体均经过1H-NMR,13C-NMR,ESI-MS进行了结构表征,确证结构与目标产物一致。细胞实验结果表明灯盏乙素生物素标记探针4和10均具有较好的抗肿瘤活性。结论:灯盏乙素生物素标记探针4和10均表现出与灯盏乙素相当的抗肿瘤活性,将为进一步的灯盏乙素抗肿瘤靶标的发现奠定基础。