摘要：熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是用于治疗多种肝胆疾病的临床优选药物,对某些癌症及其他疾病也有辅助治疗的作用。然而,UDCA的化学合成普遍存在路线繁琐、反应条件苛刻、对环境不友好,产率低等缺陷,严重限制了其工业化生产与应用。因此,具有合成路线短、产率高、反应条件温和、成本低等优势的绿色生物合成技术逐渐成为UDCA合成的主要研究方向。生物转化法合成UDCA通常是以石胆酸(lithocholic acid,LCA)、鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid,CDCA)或胆酸(cholic acid,CA)为底物,利用全细胞转化法或酶法合成UDCA,该生物合成的本质主要是利用酶的特异性将底物转化为UDCA。因此,具有特异性辅酶依赖性、高酶活性、高稳定性和高浓度底物耐受性的7α/β-羟基类固醇脱氢酶(7α/β-HSDH)和P450单加氧酶的设计开发成为研究热点。综述UDCA的酶法制备技术,探讨现有酶法合成的优缺点,展望未来发展方向,以期实现UDCA的绿色、高效、安全、可持续的生物制造。

摘要：目的:系统评价熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)治疗胆汁反流性胃炎的疗效.方法:计算机检索Pubmed、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库(Chinese Journal Full-Text Database,CJFD)、中国生物医学文献数据库(Chinese BioMedical Literature Database,CBM)、中国知网全文期刊数据库(China National Knowledge Internet,CNKI)、万方数据库、维普数据库(截止2012-12),并手工检索所有纳入文献的参考文献,收集熊去氧胆酸治疗胆汁反流性胃炎的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),由2位评价者按照纳入和排除标准筛选文献、提取资料并行方法学质量评价,然后采用RevMan5.0软件对数据进行Meta分析.结果:共纳入17篇RCT,共1365例患者,Meta分析结果:UDCA组在综合疗效(OR=4.16,95%CI:2.68-6.46,P<0.00001)、临床症状缓解率(OR=4.99,95%CI:2.71-9.16,P<0.00001)以及治愈率(OR=1.92,95%CI:1.24-2.99,P=0.004)、临床症状积分改变方面均优于对照组,两组差异均有统计学意义.在胃镜下黏膜组织炎症改善情况方面,UDCA+质子泵抑制剂+促胃动力药物组优于对照组,两组差异有统计学意义(OR=4.45,95%CI:2.04-9.69,P=0.0002),但UDCA+促胃动力药物+胃黏膜保护剂组(P=0.13)与UDCA+促胃动力药物组(OR=2.34,95%CI:0.78-6.98,P=0.13)尚不足以证明UDCA组疗效优于对照组,差异无统计学意义.6篇RCT提及了不良反应,UDCA组未报道不良反应事件.结论:现有证据表明,UDCA在治疗胆汁反流性胃炎上有一定疗效,但由于本文纳入的研究在方法质量学方面还存在不足之处,可能影响到结果的真实性,所以需要更多设计严谨、大样本、多中心的随机对照临床试验来进一步证实其疗效.

摘要：目的:观察瘀胆Ⅰ号方治疗熊去氧胆酸应答不佳的原发性胆汁性胆管炎(PBC)的临床疗效。方法:采用回顾性队列研究设计,纳入2017年1月至2020年8月就诊于首都医科大学附属北京中医医院和首都医科大学附属北京地坛医院的难治型PBC患者,对照组患者予常规治疗,治疗组患者在对照组治疗基础上加用瘀胆Ⅰ号方,两组患者疗程均为48周。比较两组患者组内及组间治疗前及治疗24周和治疗48周时的肝功能指标、肝脏硬度值、中医证候积分改善情况及临床疗效。结果:两组患者中医证候总积分、肝脏硬度值较治疗前均显著降低(P<0.01);治疗组患者治疗48周中医证候总积分、肝脏硬度值均较本组治疗24周显著降低(P<0.01);治疗组患者治疗24周及治疗48周与对照组同时间比较中医证候总积分、肝脏硬度值差异均显著降低(P<0.01)。两组患者乏力、瘙痒、黄疸、纳差、腹胀中医症状积分较治疗前均显著降低(P<0.01);两组患者治疗48周较本组治疗24周乏力、瘙痒、黄疸、纳差、腹胀症状积分显著降低(P<0.05,P<0.01);与对照组24周比较,治疗组患者24周黄疸、腹胀症状积分显著降低(P<0.05,P<0.01),与对照组48周比较,治疗组患者48周乏力、瘙痒、黄疸、纳差、腹胀症状积分显著降低(P<0.01)。治疗48周时,治疗组总有效率显著高于对照组(P<0.01)。两组患者ALP、GGT、ALT、AST、TBil水平较治疗前均显著降低(P<0.05,P<0.01);两组患者治疗48周ALP、GGT、ALT、TBil水平较本组治疗24周均显著降低(P<0.05,P<0.01);治疗组患者治疗24周ALP、GGT、ALT、AST水平与对照组同时间比较显著降低(P<0.05,P<0.01),治疗组患者治疗48周ALP、GGT、ALT、AST、TBil水平与对照组同时间比较显著降低(P<0.05,P<0.01)。结论:瘀胆Ⅰ号方联合熊去氧胆酸能够改善难治型PBC患者的中医临床症状及肝功能指标,降低肝脏硬度值,优于单用熊去氧胆酸,且远期疗效好,值得临床推广。

摘要：熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是熊胆的主要成分,也是治疗胆固醇结石的有效药物。本文采用自行设计的“针筒法”,从640份土样中筛出三株具有较高转化鹅去氧胆酸(chenodeoxycholic acid,CDCA)为UDCA能力的厌氧梭茵,并发现它们单独都具有UDOA生物转化能力。

摘要：目的 研究熊去氧胆酸联合复方茵陈注射液治疗原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis,PBC）的临床疗效及所产生的成本.方法 86例原发性胆汁性肝硬化患者,分成单纯熊去氧胆酸（UDCA,13～15 mg·kg^-1·d^-1）组（56例）、熊去氧胆酸联合复方茵陈注射液组（30例）,疗程4周.治疗前、治疗后1、2、4周分别复查肝功能.采用配对设计t检验方法进行统计学分析.运用药物经济学成本-效果分析方法对这86例PBC的2种治疗方案在降黄效果方面进行回顾性分析评价.结果 86例患者治疗前主要表现为血清总胆红素（TBiL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）呈轻、中度升高.治疗后两组病例ALT、AST、TBiL指标均明显降低,但联合治疗组的上述指标下降时间比UDCA组快.结论 单纯UDCA治疗组及联合治疗组肝功能均有好转,但后者好转更迅速,变化更明显.

摘要：目的：评估熊去氧胆酸治疗脂肪性肝病的疗效。方法本研究为文献的二次研究设计。采用 Cochrane系统综述方法，按预先制定的检索策略，在PubMed、Embase、HighWire Press、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库、中国知网数据库及万方数据库等电子文献数据库中检索1994年至2013年发表的相关文献。制定纳入标准对文献进行筛选以保证纳入研究的同质性，由2名评价者独立评价所纳入研究的质量，提取资料并交叉核对。对纳入的文献采用修改过的Jadad量表进行质量评价，符合标准的研究采用RevMan 5．1软件进行Meta分析，对异质性研究先行描述性分析，以比值比（OR）表示效应指标。结果①共检索到符合纳入标准的相关文献24篇，纳入分析的患者共2334例，其中熊去氧胆酸治疗组1166例，对照组1168例，随访时间1～6个月。②Meta分析结果提示：熊去氧胆酸能有效治疗脂肪性肝病（OR＝1．73，95％ CI为1．01～2．95；Z＝2．01，P＜0．05）；对治疗组单用熊去氧胆酸治疗进行亚组分析，治疗组较对照组差异有统计学意义（P＜0．01）；对治疗组在对照组治疗基础上加用熊去氧胆酸药物治疗进行亚组分析，治疗组较对照组差异也有统计学意义（P＜0．01）。结论熊去氧胆酸治疗脂肪性肝病有效率较高。

摘要：目的评价熊去氧胆酸(UDCA)治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者的疗效和安全性。方法本研究采用随机平行对照试验设计方案,将90例PBC患者随机分为试验组和对照组,每组45例。两组受试者均给予保肝支持疗法,试验组受试者在此基础上给予UDCA 250 mg口服,3次/d;给予对照组受试者泼尼松治疗。两组均治疗4 w。常规检测血清总胆红素(TBIL),丙氨酸氨基转移酶(ALT),天冬氨酸氨基转移酶(AST),碱性磷酸酶(ALP),总胆汁酸(TBA)和γ-谷氨酰转肽酶(GGT)。记录治疗期间受试者的不良反应发生情况。结果在治疗4 w末,试验组受试者血清T-BIL、ALT、AST、ALP和GGT水平分别为(34.19±16.88)μmol/L、(48.58±23.31)U/L、(37.27±18.33)U/L、(104.51±43.55)U/L和(82.68±33.34)U/L,均显著低于对照组的(67.35±31.10)μmol/L、(85.27±31.88)U/L、(73.55±15.71)U/L、(197.09±52.36)U/L和(131.66±37.58)U/L(P<0.01);试验组受试者血清TBA为(20.27±9.11)μmol/L,显著高于对照组的(3.27±1.89)μmol/L(P<0.01);两组不良反应发生率比较,如便秘(P=0.29)、头痛(P=0.29)、头晕(P=0.50)、心动过速(P=0.50)、恶心(P=0.33)和呕吐(P=0.50)等,均无显著性相差。结论 UDCA治疗PBC患者的疗效优于泼尼松,且该药的不良反应较少,受试者可以耐受。

摘要：目的探讨茵栀黄口服液联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸及熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)的临床疗效。方法选取医院2012年5月至2018年4月收治的ICP患者95例,按随机数字表法分为对照组(47例)和研究组(48例)。两组患者均予注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸及口服熊去氧胆酸胶囊治疗,研究组患者加服茵栀黄口服液,两组均治疗14 d。结果研究组总有效率为95.83%,明显高于对照组的68.09%(P0.05)。结论茵栀黄口服液联合熊去氧胆酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗ICP,可显著改善皮肤瘙痒症状,降低血清学指标水平。

摘要：目的建立法尼醇X受体(FXR,基因名称nr1h4)组织特异性荧光标记转基因斑马鱼模型,为胆汁酸代谢相关药物筛选及安全预警提供可视化检测动物模型。方法在UCSC网站查找斑马鱼nr1h4基因调控序列,并利用Promoter 2.0软件对其进行优化,设计引物,利用PCR方法调取斑马鱼nr1h4调控序列,构建于pT2AL200R150G转座载体克隆位点,将pTol2-nr1h4-EGFP质粒与pCS-TP转座酶mRNA共同注入斑马鱼受精卵单细胞,筛选出在肝脏和肠道中特异性表达的荧光个体,通过遗传学筛选,建立Tg(-1.6nr1h4-EGFP)斑马鱼品系。将受精后第4天的Tg(-1.6nr1h4-EGFP)斑马鱼幼鱼随机分为空白对照组、溶媒对照组、甘氨酸-β-鼠胆酸组、奥贝胆酸组以及低、中、高浓度(10、20、40μg·mL)熊去氧胆酸组、胆宁片组、大黄酸组和芦荟大黄素组,连续给药4 d,观察各组转基因斑马鱼不同时间的荧光强度及发育情况,并对荧光强度进行分析。结果成功建立了Tg(-1.6nr1h4-EGFP)荧光标记转基因斑马鱼品系,绿色荧光于体节期开始在斑马鱼腹部表达,受精后第4天(4dpf)主要集中在肝脏和肠道表达。与空白对照组相比,甘氨酸-β-鼠胆酸组转基因斑马鱼在各给药时间的荧光表达水平均显著降低(4dpf:P<0.01;5~7dpf:P<0.0001),奥贝胆酸组在各给药时间荧光均显著增强(P<0.0001),溶媒组荧光表达水平与对照组无显著差异,表明了该模型的有效建立。与空白对照组相比,低浓度的熊去氧胆酸组和芦荟大黄素组转基因斑马鱼在给药第2~4天荧光表达水平逐渐增强(P<0.0001),中浓度的熊去氧胆酸组和芦荟大黄素组在各给药时间荧光均显著增强(P<0.0001),高浓度的芦荟大黄素组在给药第2~4天荧光逐渐增强(5~6dpf:P<0.001;7dpf:P<0.05),高浓度的熊去氧胆酸组荧光表达水平与空白组无显著差异;低浓度的胆宁片组和大黄酸组转基因斑马鱼在各给药时间的荧光表达水平与空白组无显著差异,中浓度的胆宁片组在各给药时间荧光均显著增强(4dpf和7dpf:P<0.0001;5dpf和6dpf:P<0.001),高浓度的胆宁片组在各给药时间荧光依旧显著增强(P<0.0001),中浓度的大黄酸组在给药第2~4天荧光逐渐增强(5dpf:P<0.0001;6dpf:P<0.001;7dpf:P<0.01),而高浓度的大黄酸组在给药第2~4天荧光开始减弱(P<0.0001)。结论Tg(-1.6nr1h4-EGFP)斑马鱼模型为胆汁酸药物机制研究、药物筛选和安全性评价提供了新的动物模型;低、中浓度的熊去氧胆酸,中、高浓度的胆宁片,中浓度的大黄酸和各浓度的芦荟大黄素均能够通过上调斑马鱼肝脏和肠道FXR促进胆汁酸转运,而高浓度的熊去氧胆酸对FXR无明显作用,高浓度的大黄酸抑制FXR表达。

摘要：目的通过设计合成胆酸二聚体化合物及评价其体外抑制肝细胞凋亡活性,发现新型治疗慢性肝病的候选化合物。方法以熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸和奥贝胆酸为起始原料,经亲电取代、脱水缩合、氢化等反应制备目标化合物。通过测定半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3、7的活性水平评价目标化合物体外抑制肝细胞凋亡的活性。结果合成胆酸二聚体化合物24个,体外活性结果表明部分目标化合物具有较好的抑制肝细胞凋亡活性,12个化合物(1a、1e、1h、2a、2c、2e、2f、2g、3a、3c、3d、5a)在20μmol/L浓度下抑制肝细胞凋亡的活性优于阳性对照物牛磺熊去氧胆酸(40.94%)。化合物1a、1e、2a和5a的抑制率分别为75.60%、88.56%、83.25%和105.24%,是阳性对照的2倍。结论熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸二聚体具有抑制肝细胞凋亡的活性,奥贝胆酸二聚体无抑制肝细胞凋亡的活性;连接胆酸骨架的连接链长度对活性有明显的影响,其中具有较短连接链(N,N’-二甲基乙二胺、四甲基乙二胺、乙二醇二甲醚)的化合物(1a、1e、2a)的活性优于具有较长连接链(N,N’-二甲基-1,8-辛二胺、2,5,8,11,14,17-六氧十八烷)的化合物(1g、3e)的活性。