摘要：为了控制甲磺酸伊马替尼在生产过程中的质量,分别制备了甲磺酸伊马替尼的5个有关物质:以对氯甲基苯甲酸为起始原料,改进合成方法合成4-(氯甲基)-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(有关物质A),收率为91.4%。以有关物质A为起始原料,设计了新的合成路线得到4-[[[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-苯甲酰基]-基-哌嗪-1-基]-甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(有关物质B),收率为77.5%。4-[(4-甲基-1-氧化哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(有关物质C)、4-[(4-甲基-4-氧化哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(有关物质D)和4-[(4-甲基-1,4-二氧化哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(有关物质E)结构相似,本研究设计了新的合成方法,其收率分别为85.5%、78.2%和82.5%,并通过MS和NMR对上述五个有关物质结构进行了表征。

摘要：药物化学是制药工程专业的专业核心课程,涉及药物种类繁多、化学结构复杂,学生普遍感到枯燥难学,学习积极性不高。为了调动学生的学习积极性,将混合式教学引入药物化学教学中,通过对教学背景、教学目标和教学策略等方面进行信息化教学设计,提高该课程的教学质量,以期为祖国培养更多德才兼备、全面发展的制药专业技术人才。

摘要：目的评价2种甲磺酸伊马替尼片在中国健康男性受试者的生物等效性。方法用单剂量、开放、随机、双周期交叉设计。30名健康男性受试者随机分为2组,单次口服伊马替尼受试制剂与参比制剂400 mg,用LC-MS/MS法测定血浆中伊马替尼血药浓度,用WinNonlin6.3软件按非房室模型计算药代动力学参数,并进行生物等效性评价。结果单次口服伊马替尼受试制剂与参比制剂400 mg后的药代动力学参如下:C_(max)分别为(1840.00±749.00),(1950.00±635.00)ng·mL^(-1);t_(max)分别为(2.98±1.41),(2.38±0.94)h;t_(1/2)分别为(15.80±3.39),(15.30±3.02)h;AUC_(0-t)分别为(30.60±9.57),(32.00±8.23)mg·mL^(-1)·h;AUC_(0-∞)分别为(31.90±10.20),(33.20±8.46)mg·mL^(-1)·h。2种制剂的AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)及C_(max)经对数转换后90%可信区间分别为89.00%~100.50%,89.00%~100.90%和86.30%~100.60%。受试制剂对于参比制剂的平均相对生物利用度:AUC_(0-t)为(96.20±17.20)%,AUC_(0-∞)为(96.60±17.90)%,均>90%。结论 2种甲磺酸伊马替尼片在中国健康男性受试者体内具有生物等效性。

摘要：药物化学是制药工程专业一门重要的专业课程,具有教学内容知识点多、化学结构复杂等特点,学生在学习过程中有畏难情绪。为了调动学生的学习积极性,基于互联网背景,结合信息技术,进行了合理的教学设计,提高了教学质量。以药物化学课程中分子靶向抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼为例,从教学分析、教学策略和教学过程等环节阐述。

摘要：人体生物等效性试验是支持仿制药上市的主要临床依据。抗肿瘤药物生物等效性试验有其特殊性,需要结合产品特点、研究目标以及临床可操作性等综合考虑。小分子靶向药物具有与传统细胞毒类药物不同的安全有效性特点,也使得其生物等效性设计有所不同。伊马替尼作为首个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂,其化合物专利已到期成为可仿制产品。本文结合该品种审评中遇到的问题及国外相关指导原则,阐述了当前审评中对伊马替尼人体生物等效性试验设计中一些问题的考虑,期望能为该产品相关研发人员提供参考。

摘要：目的:探讨稳定下调K562细胞株FMI表达对其甲磺酸伊马替尼药物敏感性的影响及其可能的作用机制。方法:应用Western-blot方法分别检测K562细胞、慢性髓系白血病(CML)病人、慢性髓系急变病人及健康志愿者外周血单个核细胞FMI蛋白表达;设计靶向人FMI的特异性干扰序列,连接入慢病毒载体LV3;用三质粒系统包装慢病毒颗粒,感染K562细胞,筛选稳定下调FMI的K562细胞;应用CCK8法鉴定K562细胞对伊马替尼药物敏感性的变化,AnnexinⅤ/7-AAD双标记的流式细胞术检测细胞凋亡,荧光定量PCR检测白血病细胞FMI、Fz8的转录水平,Western-Blot方法检测白血病细胞FMI、Fz8、NFAT1、BCR-ABL、β-catenin的表达水平。结果:在CML急变病人外周血单个核细胞与K562细胞可检测到FMI蛋白表达,在CML缓解期病人及健康志愿者外周血单个核细胞未检测到FMI表达。成功构建重组慢病毒载体LV3/FMI,并包装慢病毒,筛选出稳定下调FMI蛋白的K562细胞株;稳定下调K562细胞FMI表达后,在相同药物浓度作用下白血病细胞增殖率降低、凋亡率升高,Fz8基因转录水平降低,Fz8蛋白表达水平下降,NFAT1总蛋白水平增高,核转位增加,BCR-ABL融合蛋白表达水平无明显变化,总β-catenin蛋白表达水平下降。结论:稳定下调FMI表达后,K562细胞对伊马替尼药物敏感性增高,凋亡增加,此作用可能是通过抑制FMI-Fz8信号通路而激活Ca2+-NFAT与Wnt/β-catenin信号通路实现的。

摘要：格列卫（Gleevec，甲磺酸伊马替尼）作为首个上市的分子靶向治疗药物，开创了肿瘤分子靶向治疗的时代，它也是基于对癌细胞分子作用机理的了解而合理设计开发的第一个抗癌新药．被誉为里程碑式的发现。格列卫在挽救了无数慢性粒细胞白血病（CML）患者性命的同时，

摘要：酪氨酸激酶受体抑制剂在胃肠间质瘤(GIST)的治疗中取得的巨大成功,推动其成为精准医疗时代肿瘤靶向治疗的经典模型。多学科诊疗和全程化科学管理是GIST临床诊疗的关键,国际和国内相继有多个GIST诊疗专家共识推出,以日本、韩国及我国为代表的东亚国家均结合自身临床实践,推出了英文版的GIST诊疗专家共识。2016年,上述国家地区的GIST专家共同制定了第一版的《亚洲GIST诊疗专家共识》(《亚洲共识》)。本文探究了《中国GIST诊断与治疗专家共识》英文版(《中国共识》)与《亚洲共识》的"异"、"同"之处。两个共识基本一致的是在整体框架上均包括了GIST的病理诊断、外科和药物治疗;不同之处包括:(1)GIST病理诊断侧重点不同,《中国共识》增加了对GIST病理标本的处理要求及靶向药物治疗后的病理学评估;尤其是野生型GIST的诊断流程图一目了然,而《亚洲共识》对于野生型GIST仅以极少文字加以介绍。(2)GIST手术治疗的差别体现在微创领域,尤其是内镜技术在GIST治疗中的应用上。《亚洲共识》对腹腔镜手术持谨慎态度,且完全没有关于内镜治疗的内容。《中国共识》目前也不推荐在GIST中常规开展内镜治疗,但适应证较前有了一定程度的拓展,反映出GIST的内镜治疗在我国的临床需求和发展趋势。(3)GIST药物治疗推荐程度不同,包括辅助治疗适应证、晚期治疗推荐顺序、术前治疗的停药时间以及术后治疗时间。从《中国共识》与《亚洲共识》的比较看,我国在GIST诊疗实践与临床研究方面与之存在的差距,主要体现在缺乏谨慎规范的治疗理念和潜心科学的临床研究。21世纪在医学科学领域,合作共赢是主旋律。中、日、韩三国同处东亚地区,从人种的遗传学和生物学背景、到生活习惯和社会环境、再到医疗制度和科研模式,都有一定的共性,要开展GIST领域的国际化合作研究是一个很好的切入点。针对GIST诊疗领域若干悬而未决的问题,开展中、日、韩三国间的合作研究重点可以围绕这几方面:(1)手术治疗在晚期GIST治疗中的应用价值是一个值得开展合作研究的方向;(2)进行中、日、韩三国的伊马替尼血药浓度检测国际合作研究,拿出东亚人群的血药浓度数据,能够优化东方人群的靶向药物合理应用;(3)我国研究者应优化GIST内镜治疗策略,设计严谨的国内多中心临床研究,拿出令人信服的数据,从而获得国际同道对该技术的认可;(4)其他相关研究还可包括野生型GIST的诊断与治疗、ki-67在GIST病理学评估中的价值、胃GIST的腹腔镜手术以及伊马替尼辅助治疗的时限探索等问题。我国研究者应当重视临床研究、尤其是合作临床研究的价值,从提高数据质量入手,以开放和自信的姿态迎接合作,努力把我国GIST临床诊疗和研究推上一个新的高度!