摘要：多数关于肝癌的研究致力于提高肝细胞癌监测的效力和有效性。与其他癌症一样,监测旨在早期诊断和根治性治疗,降低肝细胞癌相关病死率。肝细胞癌监测的证据支持源于一项乙型肝炎病毒感染患者的大型随机对照试验研究和几项肝硬化患者的队列研究。然而,在临床实践中,监测的有效性受限于各种阻碍,包括风险分层不恰当、实施力度不足、筛查工具准确性欠佳等。为解决这些问题,在此提出以下几个提议:开发新的风险分层算法和生物标志物以更好识别高危个体;加强监测策略的落实;开发灵敏度和特异度更高的影像学和血液学监测工具。新的监测策略不仅需要临床验证,还需要证实其临床实用性,即能否提高早癌的发现率,降低相关病死率。如上述问题得以解决,则可推进精准筛查模式,依据个体肝细胞癌风险制定监测策略,使监测价值最大化。然而,在设计和验证时,必须考虑到实际和协调安排问题。国际肝癌协会就以上问题于2022年6月举办了肝细胞癌风险分层和监测的单一主题研讨会。在此,特呈出这份白皮书,内容包括该领域的现状、正在进行的研究,以及新兴策略转化的阻碍。

摘要：目的通过机器学习筛选肝细胞癌患者术前微血管侵犯(MVI)相关指标,构建预测MVI的logistic回归模型并评估。方法回顾分析2018年1月至2023年3月宁夏医科大学总医院行根治性切除术的肝细胞癌患者临床资料。共入组437例患者,其中男性325例,女性112例,年龄(56.3±13.6)岁。437例患者通过计算机产生随机数按7∶3分为训练集(n=305)和测试集(n=132),训练集用于构建logistic回归模型并通过五折交叉验证法内部验证(验证集),测试集用于外部验证。通过Boruta算法和LASSO回归两种机器学习算法筛选MVI特征变量,并构建logistic回归模型。受试者工作特征(ROC)曲线、校准曲线、决策曲线评估模型,Shapley加法解释(SHAP)分析关键变量的重要性。结果取Boruta算法筛选的8个特征变量和LASSO回归筛选的8个变量的交集(5个变量):天冬氨酸氨基转移酶/淋巴细胞比值(ALR)、肿瘤边缘、瘤内坏死、肿瘤数目、肿瘤最大径,构建logistic回归模型。该模型预测MVI的ROC曲线下面积为0.77(95%CI:0.70~0.82)(训练集)、0.76(95%CI:0.63~0.87)(验证集)、0.84(95%CI:0.78~0.91)(测试集)。校准曲线logistic回归模型的预测结果与实际结果接近,决策曲线分析提示模型具有较好的临床应用价值。按平均绝对SHAP值进行重要性递减排序依次为肿瘤边缘、肿瘤最大径、肿瘤数目、ALR、瘤内坏死。结论肿瘤边缘、肿瘤最大径、肿瘤数目、ALR、瘤内坏死是肝细胞癌伴有MVI的独立影响因素,基于上述因素构建的预测MVI的logistic回归模型预测效能良好。

摘要：美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD）2005年发布的〈肝细胞癌临床指南〉是在国际上获得最广泛公认的肝细胞癌（HCC）临床诊断、治疗的指南,也是国际临床试验设计与评价最主要的依据.2010年,AASLD根据5年来肝癌临床实践的循证医学证据,对2005年版指南进行全面更新,在线全文发表了〈肝细胞癌临床指南更新〉（以下简称〈指南更新〉）,并历经若干小修改.今年3月,在〈Hepatology〉杂志上正式发表了该〈指南更新〉的要点.本文重点评述〈指南更新〉对2005年版指南的增补和修改内容[初稿部分刊登于〈中国医学前沿杂志（电子版）〉2011年第1期].

摘要：乙型肝炎病毒(HBV)感染是我国患者发生肝硬化、肝细胞肝癌(HCC)最重要的危险因素,干扰素(IFN)与核背(酸)类似物(NA)是目前治疗慢性乙型肝炎的两大类药物。有大量的临床研究证实,通过NAs治疗可明显降低慢性乙型肝炎患者的肝癌发生风险。也有一些前瞻性研究证实,IFN的治疗同样能减少慢性乙型肝炎患者的肝癌发生风险。只有几项、样本量有限的临床研究,比较了这两类药物在降低HCC发生率方面的差异,尽管结果提示IFN能较NA治疗减少更多的肝癌发生,但对研究结论需谨慎看待,未来还需要多中心、大样本、设计严谨的前瞻性研究来证实。

摘要：肝细胞癌（HCC）是我国成人肝移植的最主要病因，肝移植术后HCC复发为常见临床问题，探讨其转移、复发机制与制定有效防治策略已成当务之急。该文阐述了肝移植术后HCC复发的基本防治策略。围移植期内，注意采集、分析HCC的临床与病理信息，如肿瘤分期、大体形态、病理特征、肿瘤标志物及肿瘤分子生物学特征等，以判别HCC复发风险；而针对复发高危患者，需设计与实施综合性防治方案。目前，索拉菲尼和卡培他滨是防控肝移植术后HCC复发的常用候选药物；m-TOR抑制剂可作为防控HCC复发的免疫抑制药物。肝移植术后HCC复发将明显降低治愈率，但积极治疗常可有效控制病情进展、改善预后。现有的阻止HCC进展的有效措施同样可用于治疗肝移植术后复发的HCC。对能够切除的复发病灶，常优先选择手术治疗；对不能切除的复发病灶可采用局部治疗。药物治疗可在一定程度上抑制肿瘤生长，但单纯药物治疗难以明显改善预后，常用作辅助治疗。

摘要：目的:建立Dicer mRNA表达量检测的实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(reverse transcriptase polymerase chainreaction,RT-PCR)系统,检测肝癌细胞系与20例原发性肝细胞癌(primary hepatocellular carcinoma,PHC)组织中Dicer mR-NA的表达水平。方法:根据Dicer mRNA的全序列设计特异性引物,结合荧光染料SYBR GreenⅠ,RT-PCR扩增目的片段并实时检测产物的荧光强度,进行熔解曲线分析排除非特异性扩增,根据标准品绘制标准曲线,由软件自动计算出待测样品Dicer mRNA的准确含量,并以Dicer mRNA和18S rRNA含量的比值作为Dicer表达水平的指标。结果:该方法检测的线性范围为5×102~5×109copies/μl,样本的批内变异系数与批间变异系数为4.13%~19.72%和6.25%~18.76%。Dicer mR-NA在HBV阳性肝癌细胞系HepG2.2.15和HBV阴性肝癌细胞系HepG2的表达水平明显低于正常肝细胞系WRL-68(P<0.05);在PHC组织的表达水平明显低于癌旁配对组织(P<0.05)。结论:该方法具有较好的灵敏度、特异性和重复性。Dic-er mRNA表达量在肝癌细胞系和PHC组织中的检测为以后更好的研究PHC的发病机制奠定了理论基础。

摘要：目的探讨miRNA-146a(miR-146a)、miRNA-196a2(miR-196a2)和miRNA-499(miR-499)单核苷酸多态性与肝细胞癌遗传易感性的关系。方法采用病例对照研究设计。选取扬州大学附属医院2015年4月至2019年3月收治的肝细胞癌患者175例(肝细胞癌组)及同时期门诊体检的302名健康体检者(对照组)。应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性法检测两组外周血中miR-146a、miR-196a2和miR-499基因分型的分布情况,采用logistic回归模型分析3个miRNA的基因型、肝炎病毒感染者基因型与肝细胞癌遗传易感性的关系,采用Spearman相关分析法研究miR-146a基因多态性与人口学因素及临床特征间的关系。结果肝细胞癌组miR-146a单核苷酸多态性位点CC、CG、GG基因型分别为52例(29.7%)、86例(49.1%)、37例(21.1%),对照组分别为137名(45.4%)、135名(44.7%)、30名(9.9%),两组间基因型分布差异有统计学意义(χ^(2)=17.23,P0.05)。在乙型肝炎病毒(HBV)阳性的肝细胞癌患者中,miR-146a的CG和GG基因型发生肝细胞癌的风险分别是CC基因型的2.02倍(95%CI 1.06~5.07)和3.12倍(95%CI 1.66~10.07),CG+GG基因型是CC基因型的1.91倍(95%CI 1.85~3.38),GG基因型是CG+GG型的1.54倍(95%CI 1.15~6.08);在丙型肝炎病毒(HCV)感染或无HBV和HCV感染的肝细胞癌患者中,未发现miR-146a基因多态性增加肝细胞癌发生的风险。Spearman相关分析显示,miR-146a多态性与患者年龄、性别、吸烟、饮酒、肿瘤家族史、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶均无相关性(均P>0.05)。结论 miR-146a的GG和CG基因型增加肝细胞癌尤其HBV感染患者的遗传易感性;miR-196a2和miR-499单核苷酸多态性未增加肝细胞癌的发生风险。

摘要：目的观察靶向干扰Twist基因对肝细胞性肝癌Smad3以及上皮-间充质转化(EMT)相关蛋白表达的影响,探讨Twist通过Smad3信号途径促进肝细胞癌中EMT的发生机制。方法收集山西医科大学第一医院普通外科2018年3月至2019年2月手术切除的肝细胞癌及癌旁组织各30例,免疫组织化学检测肝细胞癌及癌旁组织中Twist、转化生长因子-β1(TGF-β1)、Smad3蛋白的表达,分析其表达的相关性。实验分为3组:空白对照组(Control)、随机小干扰RNA(siRNA)组(Mock)及实验组(siRNA-Twist)。设计合成Twist小干扰RNA(siRNA),脂质体2000法转染至HepG2细胞,蛋白质印迹法(Western blot)检测Twist、TGF-β1、Smad3、E-钙黏蛋白(E-cadherin)、波形蛋白(Vimentin)的表达,Transwell实验观察细胞侵袭能力的变化。计数资料采用χ2检验,相关分析采用Spearman相关分析,多组计量资料的比较采用One-way ANOVA,两两比较采用LSD-t检验。结果Twist、TGF-β1、Smad3在肝癌组织中的表达率依次为70.0%、63.3%及33.3%,在癌旁组织中的表达率依次为6.7%、26.7%及73.3%,与癌旁组织比较,Twist及TGF-β1在肝细胞癌组织中表达增高,Smad3表达降低,差异均有统计学意义(Twist:χ2=25.452,P<0.01;TGF-β1:χ2=8.148,P<0.01;Smad3:χ2=9.643,P<0.01)。Twist在肝细胞癌中的表达与TGF-β1呈正相关(r=0.408,P<0.05),与Smad3呈负相关(r=-0.463,P<0.05)。靶向干扰Twist基因可上调HepG2细胞Smad3、E-cadherin蛋白的表达(Smad3:F=25.625,P<0.01;E-cadherin:F=86.858,P<0.01),可下调TGF-β1、Vimentin蛋白的表达(TGF-β1:F=28.271,P<0.01;Vimentin:F=98.412,P<0.01),差异有统计学意义。靶向干扰Twist基因可降低HepG2细胞增殖及侵袭能力。结论Twist通过Smad3信号途径促进肝细胞癌中EMT的发生。

摘要：目的探讨局部应用CpG寡聚脱氧核苷酸(CpG-ODN)联合OX40单抗方案对肝细胞癌的疗效,以及对远处同源肿瘤的治疗效果。方法在BALB/c雄性小鼠四肢腋窝皮下注射H22单细胞悬液,建立荷瘤模型,7 d后筛选出30只荷瘤体积相当的小鼠,随机分成模型对照组、CpG组、CpG+OX40组,每组10只,并在左下肢瘤内注射药物。选取10只同批正常小鼠作为正常对照组。计算荷瘤体积,ELISA法检测血清IL-12和IFNγ浓度,流式细胞术检测脾脏CD8^+T淋巴细胞比例,比较3组小鼠治疗后的生存情况。计量资料多组间比较采用重复测量设计资料的方差分析和单因素方差分析,进一步两两组间比较采用LSD-t检验;采用log-rank检验分析3组小鼠(不包含正常组)生存率,并绘制生存曲线。结果给予治疗后,模型对照组荷瘤呈进行性增长,血清IL-12和IFNγ水平、脾脏CD8^+T淋巴细胞比例较正常对照组均减低(P值均0.05)。与模型对照组相比,两实验组血清中IL-12和IFNγ水平及脾脏CD8^+T淋巴细胞比例均升高(P值均0.05)。结论 OX40单抗联合CpG-ODN可使治疗处肝脏肿瘤缩小,并有效减缓远处肿瘤增长,延长小鼠生存时间。

摘要：目的评价肝动脉化疗栓塞(TACE)联合索拉非尼治疗中晚期肝癌的疗效。方法计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验资料库、MEDLINE、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(CNKI)和中国期刊全文数据库(VIP),截止到2012年5月。收集公开发表的关于TACE联合索拉非尼与TACE单一治疗或索拉非尼单药治疗的对照试验,对纳入的文献进行资料提取和质量评价,采用Revman5.0软件进行统计分析。结果 5个研究共307例患者。TACE联合索拉非尼为试验组的半年生存率高于用TACE做单一治疗的对照组,差异有统计学意义(RR=1.13,95%CI1.03～1.25,P=0.01)。TACE联合索拉非尼为试验组的一年生存率高于用TACE做单一治疗的对照组,差异有统计学意义(RR=1.44,95%CI1.21～1.71,P<0.0001)。TACE联合索拉非尼为试验组的3个月临床获益率高于用TACE做单一治疗的对照组,差异有统计学意义(RR=1.40,95%CI1.15～1.71,P=0.001)。索拉非尼常见不良反应为手足皮肤反应、高血压、腹泻、脱发、食欲减退、乏力、口腔黏膜炎等,其中手足皮肤反应最为常见和严重。结论对于中晚期肝癌患者,TACE术后进行口服索拉非尼治疗,相对于TACE或索拉非尼单一疗法可以提高短期生存率及临床获益率。但是由于纳入的文献存在一定的缺陷,对此结论的解释应保持谨慎,尚需更多设计严格随访时间足够长的大样本随机对照试验来验证。