摘要：目的制备共载索拉非尼和双硫仑的普朗尼克P123-半乳糖(索拉非尼/双硫仑-半乳糖-P123)胶束。方法采用CCK-8法筛选索拉非尼和双硫仑最优药物协同比例。采用薄膜水化法制备索拉非尼/双硫仑-半乳糖-P123胶束,采用星点设计-响应面法优选最优工艺;采用高效液相色谱法测定包封率和载药率;采用马尔文粒度测定仪测定粒径、Zeta电位、多分散指数(PDI);通过透射电镜观察形态;采用透析法测定释放度。结果索拉非尼-双硫仑(1∶2,m/m)为最优药物协同比例。星点设计-响应面法优选最优工艺为总投药量20.67 mg,总材料量140.54 mg,水化体积8.22 mL。按此工艺制备,索拉非尼的包封率为(94.2±0.03)%,载药率为(5.38±0.32)%;双硫仑的包封率为(92.07±0.01)%,载药率为(7.89±0.32)%。所制得纳米胶束形态为球形,分散均匀,粒径为(61.36±0.74)nm,Zeta电位为(-9.38±1.5)mV,PDI为0.292±0.070。在pH 7.4环境中,索拉非尼和双硫仑在72 h时的释放率分别为58.70%,14.90%;在pH 5.0环境中,索拉非尼和双硫仑在72 h时的释放率分别为97.20%,28.60%。结论采用薄膜水化法制备的索拉非尼/双硫仑-半乳糖-P123胶束工艺优良、稳定性良好,具有较好的包封率、pH敏感性和缓释释放作用,可有效聚集在肿瘤部位。

摘要：化学免疫联合治疗作为癌症治疗的新兴疗法备受关注,探寻有效的药物联用方案和合理的递送手段仍是目前研究的关键问题。本研究设计了一种“响应脱壳”介孔二氧化硅纳米系统(ST-MSNs),共递送Tim-3单抗和索拉非尼(SF)用于肝癌的化学免疫联合治疗。ST-MSNs外壳由金属基质蛋白酶2(MMP2)敏感肽修饰的Tim-3单抗组成,在血液循环中作为“门控分子”阻止药物释放,在肿瘤微环境MMP2作用下Tim-3单抗响应脱落实现Tim-3单抗和SF触发释药,向T细胞/肿瘤细胞的异靶细胞递送。体内抑瘤实验表明,与游离SF和Tim-3单抗序贯给药相比,ST-MSNs在荷瘤小鼠中显著提高肿瘤抑制效果。同时,ST-MSNs显著上调小鼠血清中抗肿瘤细胞因子IFN-γ、IL-12表达及肿瘤中CD^(3+)CD^(4+)、CD^(3+)CD^(8+)细胞比例,展现了良好的免疫调节能力。此外,在给药剂量下,空白载体展现出低细胞毒性和溶血性,未见明显的组织毒性。动物实验均获得山东大学动物实验伦理委员会批准。综上所述,本研究为临床肝癌治疗提供了应用前景良好的化学免疫联用药物组合,为化学免疫联合治疗提供了一种极具潜力的药物载体。

摘要：本文通过对已上市靶向抗肿瘤药sorafenib进行结构改造,设计合成了一系列含吡啶-2-酰肼结构的sorafenib类似物,并采用MTT法,评价了其对5种肿瘤细胞株的生长抑制作用。结果表明,大多数化合物具有一定的抑制肿瘤细胞增殖的活性,其中化合物2c、2d和2f抑制胰腺癌Mia-PaCa-2、SW1990细胞生长的作用强于阳性对照sorafenib,化合物3f和3g对于肝癌细胞株HepG2的抑制活性是sorafenib的2～3倍,明显优于阳性对照。

摘要：目的:比较单次空腹条件下口服甲苯磺酸索拉非尼片在中国健康受试者体内的药代动力学行为,评价受试试剂(T)和参比试剂(R)的生物等效性。方法:采用单中心、随机、开放、两制剂、三周期、三序列(TRR、RTR、RRT)、部分重复交叉试验设计,试验每周期空腹状态下给药一次(0.2 g),36例健康受试者随机分为3组,每组12例。结果:36例健康受试者(女性9例,平均年龄31岁)入组试验。受试制剂和参比制剂的药代动力学参数C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)经自然对数转化后的单侧95%置信区间上限分别为-0.0908、-0.0577、-0.0541,单侧95%置信区间上限均小于0;受试制剂与参比制剂的索拉非尼药代动力学参数C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)几何均值比值分别为101.65%、100.12%、99.24%,均在80.00%~125.00%范围内,因此受试制剂和参比制剂索拉非尼的C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)在空腹状态下生物等效性成立。结论:受试者空腹单次口服0.2 g甲苯磺酸索拉非尼片安全性和耐受性良好。受试制剂与参比制剂在空腹给药状态下生物等效。

摘要：目的:研究索拉非尼固体脂质纳米粒冻干粉在家兔体内的药动学。方法:采用乳化蒸发-低温固化法和冷冻干燥法制备索拉非尼固体脂质纳米粒冻干粉,将8只健康新西兰兔,随机分为对照组和试验组,分别于耳缘静脉注射索拉非尼溶液和索拉非尼固体脂质纳米粒冻干粉20 mg·kg-1,在设计的时间点从另一侧耳缘静脉取血。采用HPLC法测定索拉非尼在全血中的药物浓度,3P97程序计算药动学参数。结果:家兔静脉注射给药后,索拉非尼溶液和固体脂质纳米粒冻干粉的AUC分别为12.29、87.06 mg·L-1.h,半衰期分别为3.44、28.50 h,CLs分别为1.63、0.23 L·kg-1.h-1,在家兔体内的药动学过程分别符合二室模型和一室模型。结论:固体脂质纳米粒冻干粉能够明显改善家兔体内索拉非尼的药动学行为,与索拉非尼溶液相比,其具有明显的缓释效果,同时提高了药物的生物利用度,有利于其更好地发挥抗肿瘤作用。

摘要：目的 :探讨索拉非尼对人多发性骨髓瘤细胞U266增殖和凋亡的影响,同时探索其作用机制。方法 :通过MTT法检测多发性骨髓瘤细胞U266在不同浓度的索拉非尼作用下的增殖抑制率;流式细胞术检测细胞凋亡率;同时设计引物VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、c-Kit,采用Q-PCR检测索拉非尼处理后的多发性骨髓瘤细胞U266 m RNA表达水平,初步确定索拉非尼的作用靶点;最后用Western-blot检测PDGFR-β与VEGFR-3蛋白表达的情况。结果 :不同浓度的索拉非尼对多发性骨髓瘤细胞U266抑制增殖及促进凋亡作用各异,且抑制率和凋亡率均呈时间-浓度依赖性;索拉非尼作用48 h之后,与对照组比较VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、c-Kit的m RNA表达均下调,其中VEGFR-3、PDGFR-β最为显著,Western-blot检测VEGFR-3、PDGFR-β蛋白表达量与Q-PCR结果一致。结论 :索拉非尼有抑制人多发性骨髓瘤细胞的增殖及促进其凋亡的作用,其机制可能与索拉非尼可以抑制细胞表面相关受体激活途径有关。

摘要：目的优化索拉非尼聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA]-维生素E-聚乙二醇1000琥珀酸酯(D-ɑ-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate,TPGS)聚合物纳米粒的处方与制备工艺。方法采用乳化-溶剂挥发法制备纳米粒,以包封率和载药量为评价指标,采用Box-Behnken响应面法考察索拉非尼与PLGA的质量比、有机相与水相的容积比、乳化剂维生素E-聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)的浓度因素对制备的影响,得到最优工艺参数,并对最优处方与工艺下纳米粒药物的体外释放、形态和粒径进行考察。结果最佳处方为:索拉非尼与PLGA的质量比为1∶11.56;有机相与水相的容积比为1∶5.56;乳化剂TPGS的浓度为0.03%。制备的优化纳米粒形态均一,平均粒径为249.6nm,包封率为89.78%,载药量为9.41%。体外索拉非尼在含1%吐温-80的磷酸盐缓冲液(pH5.0、pH7.4)中呈二相释放,120h累积释放率分别为80.69%±4.70%和40.67%±3.77%。结论所优选的索拉非尼PLGA-TPGS纳米粒处方与工艺合理可行,体外实验具有明显的缓释作用,可为后期体内、体外研究提供实验基础。

摘要：通过总结已有的索拉非尼及其关键中间体N-甲基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(16)的合成方法,对不同合成路线进行了分析,由此提出适合工业化生产的合成路线:以2-吡啶甲酸(2)为原始原料合成中间体16,通过异氰酸酯法合成目标化合物1,该工艺相对简单,收率高,成本低,具有工业化应用前景。

摘要：目的评价肝动脉化疗栓塞(TACE)联合索拉非尼治疗中晚期肝癌的疗效。方法计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验资料库、MEDLINE、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(CNKI)和中国期刊全文数据库(VIP),截止到2012年5月。收集公开发表的关于TACE联合索拉非尼与TACE单一治疗或索拉非尼单药治疗的对照试验,对纳入的文献进行资料提取和质量评价,采用Revman5.0软件进行统计分析。结果 5个研究共307例患者。TACE联合索拉非尼为试验组的半年生存率高于用TACE做单一治疗的对照组,差异有统计学意义(RR=1.13,95%CI1.03～1.25,P=0.01)。TACE联合索拉非尼为试验组的一年生存率高于用TACE做单一治疗的对照组,差异有统计学意义(RR=1.44,95%CI1.21～1.71,P<0.0001)。TACE联合索拉非尼为试验组的3个月临床获益率高于用TACE做单一治疗的对照组,差异有统计学意义(RR=1.40,95%CI1.15～1.71,P=0.001)。索拉非尼常见不良反应为手足皮肤反应、高血压、腹泻、脱发、食欲减退、乏力、口腔黏膜炎等,其中手足皮肤反应最为常见和严重。结论对于中晚期肝癌患者,TACE术后进行口服索拉非尼治疗,相对于TACE或索拉非尼单一疗法可以提高短期生存率及临床获益率。但是由于纳入的文献存在一定的缺陷,对此结论的解释应保持谨慎,尚需更多设计严格随访时间足够长的大样本随机对照试验来验证。

摘要：近年来,纳米药物递送系统在癌症治疗方面的应用受到广泛关注。传统的纳米药物递送系统存在生物相容性差、靶向性缺乏、在肿瘤部位释药缓慢等问题。本文设计制备了一种同源细胞膜(M)包覆、癌细胞还原微环境控制释药的脂质体纳米粒子(命名为P-ss-G/D/Sf@M)来递送肝癌治疗药物索拉非尼(Sf)用于肝癌的靶向治疗。利用薄膜水化法结合静电吸附及过膜挤压法制备包覆细胞膜的空白(P-ss-G/D@M)及载药(P-ss-G/D/Sf@M)纳米粒子。P-ss-G/D/Sf@M对Sf的载药量为7.2%,包封率为79.9%。体外释药结果显示,P-ss-G/D/Sf@M在还原条件下会加快药物的释放,48 h时药物释放量达到65%以上,较非还原条件下释药量提高了25%。体外细胞实验结果证明,包覆肝癌细胞膜的纳米粒子更易被肝癌细胞摄取,表现了对肝癌细胞的靶向性,同时在肿瘤细胞高浓度谷胱甘肽(GSH)还原环境作用下,纳米粒子中的二硫键断裂,迅速释放药物,与非还原敏感载药纳米粒子相比,显著抑制肝癌细胞生长,提高细胞凋亡率。因此,本文制备的同源细胞膜包覆的智能释药载体有可能用于今后的癌症治疗中。