摘要：人民日报北京2019年1月14日电日前,由西湖大学校长、清华大学生命学院结构生物学高精尖创新中心施一公教授领导的研究团队分别在《自然》、《科学》杂志发表两篇文章,揭示了人体7-分泌酶分别结合底物Notch以及和淀粉样前体蛋白(APP)的高分辨率冷冻电镜结构,阐述了结合两种不同底物后7-分泌酶发生的构象变化,并对这些变化的功能进行了生化研究,为理解7-分泌酶特异性识别并切割底物的分子机制提供了认知基础,从而为研究与癌症以及阿尔茨海默症相关的特异性药物设计提供了重要的结构信息。

摘要：该研究在基因组、RNA和蛋白质3个水平对新生物化学机制展开探索和深入研究。第一个内容研究致病菌效应分子和宿主分子作用的生化机理。选择病原细菌的毒力效应蛋白在进入真核宿主细胞后的所发挥的功能为对象,重点研究来自引起腹泻的志贺氏痢疾杆菌和导致肺炎的军团杆菌的一系列重要效应蛋白分子的功能,查找它们在宿主细胞体内的靶蛋白分子,进而阐明它们各自对其宿主靶蛋白功能抑制的生物化学机理和结构基础,最终了解这两种致病菌的致病的分子生物化学机理。第二个内容是真核生物中RNA降解的激活机理。外切体(Exosome)是RNA降解的分子机器,在细胞核内它需要多腺苷聚合酶TRAMP复合体的激活,在细胞质内它需要SKI复合体的共同作用。我们希望以出芽酵母作为模式生物,通过结构生物学的手段解析TRAMP以及SKI复合物的晶体结构,并结合体外生化实验以及体内突变实验揭示TRAMP和SKI复合物激活外切体降解底物RNA的分子机制。第三个内容研究R-loop结构影响基因组稳定性的生化机理。研究发现,DNA转录过程中,新生RNA与模板DNA分子之间配对形成异常的RNA:DNA杂交分子(又称R-loop结构)可以导致基因组非稳性及相关疾病的发生。基于这个全新的发现,研究将运用遗传学、细胞生物学、分子生物学和生物化学等多种方法进一步阐明R-loop结构及新生RNA影响基因组稳定性的生物化学机制,从而在此基础上设计方法来干扰和避免R-loop结构形成,为相关基因组非稳性疾病的预防和治疗提供理论基础和可能性。另外,第四个内容将建立生物信息学平台,服务于研究所不断增长的科学运算和科研信息管理、分析和应用等方面的需求。