摘要：目的:探讨美托洛尔对大鼠腹腔暴露后肠黏膜屏障的保护作用。方法:建立腹腔暴露大鼠模型,将24只大鼠随机分为三组:对照组、腹腔暴露组和美托洛尔组(腹腔暴露+美托洛尔干预,5 mg/kg),每组8只。观察各组大鼠小肠组织的病理变化,检测体外肠道通透性和血清D-乳酸变化,并通过培养肝、脾、肠系膜淋巴结细菌观察肠道细菌易位情况。结果:腹腔暴露组较对照组大鼠肠黏膜损伤Chiu’s评分,体外肠道通透性,血清D-乳酸和肠道细菌易位明显增加(P<0.05);美托洛尔组较腹腔暴露组大鼠肠黏膜损伤Chiu’s评分,体外肠道通透性,血清D-乳酸和肠道细菌易位明显降低(P<0.05)。结论:美托洛尔能降低腹腔暴露后的肠黏膜损伤,有助于保护腹部手术后的肠黏膜屏障功能。

摘要：目的研究非洛地平(Fel)与美托洛尔(Met)复方透皮贴剂(Fel+Met-P)在兔体内的药代动力学和生物利用度。方法6只健康新西兰白兔分2次实验,先后分别随机交叉单次给予Fel+Met-P(1+10),(3+30)和(9+90)***-1,和随机交叉单次给予Fel+Met静脉注射液〔Fel+Met-I,(0.2+2)***-1〕、口服混悬液〔Fel+Met-S,(1+10)***-1〕及2药市售缓释片〔Fel+Met-T,(1+10)***-1〕,气相色谱-电子捕获法分别测定血浆中Fel和Met浓度,DAS软件计算药代动力学参数并进行生物利用度评价。结果Fel+Met-P血药浓度可平稳维持2～3d。在Fel+Met-P不同剂量组,Fel和Met的血药峰浓度(cmax)、血药-时曲线下面积(AUC)(0→60)和AUC(0→∞)分别随Fel+Met-P剂量增加而增大,且均与剂量(D)呈良好线性关系,Fel的回归方程为cmax=6.6342D+4.355(r=0.9969)和AUC(0→∞)=295.08D+92.322(r=0.9963),Met为cmax=8.4628D+51.528(r=0.9957)和AUC(0→∞)=315.14D+1474.8(r=0.9993);不同剂量组之间Fel和Met的达峰时间(tmax)、平均吸收时间(MAT)、平均驻留时间〔MRT(0→60)和MRT(0→∞)〕及各自绝对生物利用度均无显著性差异。与Fel+Met-S和Fel+Met-T比较,Fel+Met-P3个剂量组Fel和Met的tmax和MRT(0→∞)均延长,tmax分别为(21.5±8.1)～(27.0±12.3)和(25.3±14.4)～(37.5±10.0)h,MRT(0→∞)分别为(28.5±2.7)～(31.8±0.8)和(28.1±4.4)～(31.8±1.3)h;与Fel+Met-S比较,Fel的绝对生物利用度分别为Fel+Met-S的2.25,2.75和2.28倍,Met分别为Fel+Met-S的2.10,1.90和1.64倍;与Fel+Met-T比较,Fel的绝对生物利用度无明显变化,Met分别为Fel+Met-T的2.13,1.93和1.67倍。结论Fel+Met-P在兔体内具有缓释长效药代动力学特征,达到了提高药物生物利用度、延长药物体内驻留时间、维持平稳血药浓度和方便用药新剂型的设计目的。

摘要：目的制备非洛地平-美托洛尔复方透皮贴剂,研究其经家兔皮肤给药的药动学。方法健康新西兰白兔6只,3剂量3周期随机交叉单次给予低、中、高3种不同剂量的非洛地平-美托洛尔复方透皮贴剂,其中非洛地平/美托洛尔剂量分别为:1/10,3/30,9/90 ***-1/***-1,剂间间隔为2周,给药时间为48 h。分别于给药后60 h内多点取静脉血;用气相色谱-电子捕获法分别测定血浆中非洛地平和美托洛尔的浓度。用DAS软件计算药动学参数并评价不同剂量组间的参数差异和贴剂的体内作用特征。结果贴剂缓释特征明显,血药浓度稳定持久。经皮给药后低、中、高3种剂量组间非洛地平和美托洛尔的ρm ax、AUC0→60和AUC0→∞均有显著性差异(P0.05),tm ax均较长,分别为(21.50±8.14)^(27.00±12.30)h和(25.33±14.40)^(37.50±9.99)h,MRT0→∞均较长且相近,分别为(28.48±2.71)^(31.80±0.85)h和(28.09±4.41)^(31.79±1.29)h。结论非洛地平-美托洛尔复方透皮贴剂缓释长效的药动学特征明确而稳定,达到了预期较长时间维持平稳有效血药浓度、提高药物生物利用度、减少服药频次、降低毒副作用的设计目的。

摘要：目的:优化复合透皮吸收促进剂,制备非洛地平-美托洛尔复方贴剂,并对其外观、物理特性、体外药物释放和经皮渗透性能进行综合评价。方法:以药物体外释放速率和稳态透皮速率为指标,通过正交设计试验考察桉叶油醇、月桂氮卓芯酮和丙二醇体系对贴剂质量的影响,优选最佳复合透皮吸收促进剂构成。结果:优选的透皮吸收促进剂最佳含量分别为桉叶油醇5%、月桂氮芯卓酮3%和丙二醇12%,以该促透体系制备的贴剂药物体外释放速率和稳态透皮速率高,外观和理化特性较佳,物理黏性适宜,各指标均达到预期设计要求。结论:桉叶油醇-月桂氮芯卓酮-丙二醇(5∶3∶12)复合体系对非洛地平和美托洛尔的协同促透作用显著,且稳定可靠,是非洛地平-美托洛尔复方贴剂的优良透皮吸收促进剂。

摘要：目的：设计制备非洛地平．美托洛尔复方经皮给药系统，评价其对自发性高血压大鼠的降压作用。方法：50只3月龄自发性高血压大鼠随机分为5组进行长期给药治疗试验：空白贴剂对照组、非洛地平（FEL）-美托洛尔（MET）口服混悬液组（FEL1mg·kg^-1，MET10mg·kg^-1，qd）及FEL-MET透皮贴剂低、中、高剂量组[剂量分别为：FEL1mg·kg^-1，MET10mg·kg^-1；FEL3mg·kg^-1，MET30mg·kg^-1；FEL9mg·kg^-1，MET90mg·kg^-1，每隔2d给药1次]，共持续44d。另设同月龄正常血压Wistar大鼠为正常对照组。以无创性尾套法测定给药后大鼠血压和心率，评价经皮给药系统的降压作用。结果：FEL—MET透皮贴剂降压作用起效快、持续时间长，无耐药趋势，强度具有剂量依赖性。FEL—MET透皮贴剂低、中、高剂量分别使收缩压下降27．3～39．2mmHg（14．78％～21．22％），34．2～49．7mmHg（18．59％～27．01％）和50．8～68．6mmHg（27．34％～36．92％）；使舒张压下降19．8～32．6mmHg（12．90％～21．24％），22．7～34．9mmHg（15．30％～23．52％）和33．7～52．8mmHg（22．74％～35．63％）；降压效果显著优于FEL和MET长期口服联用（P〈0．05）。结论：FEL-MET经皮给药系统降压效果确切，作用平稳，持效时间长，使用方便，安全性高，适于高血压的长期药物治疗。

摘要：目的探讨琥珀酸美托洛尔早期干预对陈旧性心肌梗死兔心脏组织缝隙连接蛋白43（Cx43）及其磷酸化（p-Cx43）水平的影响。方法采用随机区组设计，以体重作为区组标志，将24只成年雄性新西兰大白兔分为假手术组（n＝6）、早期干预组（n＝6）、常规干预组（n＝6）和心肌梗死组（n＝6）。早期干预组、常规干预组和心肌梗死组通过结扎左前降支建立心肌梗死模型，假手术组不结扎冠状动脉，其余操作相同。早期干预组和常规干预组分别于麻醉清醒后和心肌梗死24 h后以琥珀酸美托洛尔（12.5 mg/kg，溶于2 ml蒸馏水中）灌胃，假手术组和心肌梗死组以等量蒸馏水灌胃，每天1次。术后6 h，以生物化学法检测血清心肌坏死标志物（血清乳酸脱氢酶和肌酸激酶）水平。术后40 d开胸暴露心脏，通过双极起搏电极测定心室颤动阈值。以免疫荧光法观察Cx43和p-Cx43在心室肌组织的分布情况。以Western blot检测心室肌组织Cx43及其磷酸化的蛋白表达水平。结果（1）心肌梗死组的血清乳酸脱氢酶[（851.7±85.9）U/L比（332.3±39.6）U/L，P〈0.01]和肌酸激酶[（1 192.7±105.3）U/L比（462.3±65.6）U/L，P〈0.01]水平均高于假手术组。（2）心肌梗死组的心室颤动阈值低于假手术组[（470.0±91.0）次/min比（683.3±60.9）次/min，P〈0.05]；早期干预组[（633.3±43.2）次/min]和常规干预组[（645.0±30.8）次/min]的心室颤动阈值均高于心肌梗死组（P均〈0.05）。（3）免疫荧光法检测显示，假手术组、早期干预组和常规干预组的Cx43主要位于闰盘内，与细胞长轴垂直，呈线状排列，侧向分布的Cx43较少；心肌梗死组则相反。与假手术组比较，心肌梗死组p-Cx43表达较少；与心肌梗死组比较，早期干预组和常规干预组p-Cx43表达较多；早期干预组p-Cx43的表达多于常规干预组。（4）心肌梗死组的p-Cx43蛋白/Cx43蛋白低于假手术组（0.165±0.011比0.363±0.046，P〈0.05）；早期干预组（0.720±0.063）和常规干预组（0.364±0.030）的p-Cx43蛋白/Cx43蛋白均高于心肌梗死组（P均〈0.05）；早期干预组的p-Cx43蛋白/Cx43蛋白高于常规干预组（P〈0.05）。结论琥珀酸美托洛尔通过改善陈旧性心肌梗死兔心脏组织Cx43的空间分布和磷酸化水平，提高心室颤动阈值，而且心肌梗死后早期（24 h内）给药效果更明显。

摘要：目的比较曲美他嗪和美托洛尔对伴发2型糖尿病的稳定型心绞痛患者的疗效差异。方法采用交叉设计,设曲美他嗪-美托洛尔(AB组)和美托洛尔-曲美他嗪(BA组)2种服药顺序组,曲美他嗪20mg,tid,8周,美托洛尔12.5mg,bid,8周,2种药物服用间期1周。分别记录2组用药前及用药8周心绞痛发作次数、硝酸甘油用量、运动平板心电图。结果综合交叉试验结果,心绞痛发作次数、硝酸甘油用量、ST段压低1mm的时间、ST段压低最大幅度4个参数显示曲美他嗪与美托洛尔同样减轻症状发作,提高运动耐量,两者疗效差异无统计学意义。结论曲美他嗪和美托洛尔均对伴发2型糖尿病的稳定型心绞痛患者有效。

摘要：以贴剂外观和黏性为指标,通过正交设计考察非洛地平和美托洛尔的投料量、复合压敏胶材料Eudragit E PO和Eudragit RL PO重量比、增塑剂(PEG400)和交联剂(琥珀酸)用量等因素对贴剂质量的影响。优选的基础处方为:非洛地平和美托洛尔投料量分别为2%和20%、Eudragit E PO-Eudragit RL PO为5∶5(w/w)、PEG400和琥珀酸用量分别为10%和12%。结果表明,该处方制备的贴剂外观良好,黏性适宜,药物体外释放速率和稳态透皮速率较高。

摘要：目的：研究酒石酸美托洛尔片在正常人体的相对生物利用度及药动与药效学。方法：采用配对交叉设计，12名健康男性志愿者随机分成2组，志愿者单次口服酒石酸美托洛尔片 试验制剂或参比制剂后，在不同时间点取静脉血，血药浓度采用高效液相色谱法（HPLC） 测定。以静止心率和血压变化为指标反映美托洛尔的β-受体阻断作用。生物等效性采用双 单侧t检验作判断。结果：志愿者单次服用100 mg酒石酸美托洛尔片试验制剂或参比制剂后的药动学参数AUC0-12 、Cmax、Tmax、T1/2分别为(861.8±431.3)和(8 51.6±457.4) ng·h·ml-1，（173.1±66.7）和（186.2±96.3 ） ng·ml-1,(1.1±0.5)和(1.1±0.5) h、(3.8±1.2)和(4.1±0 .7) h。相对生物利用度为(103.8±17.1)%，血药浓度与心率下降呈正相关，且对正 常人的降压作用均不明显。结论：两种制剂等效，每种制剂均有明显的减慢心率作用。

摘要：目的:系统评价卡维地洛对比美托洛尔治疗慢性心力衰竭的疗效和安全性,以为临床治疗提供循证参考。方法:计算机检索Pub Med、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库、维普数据库、万方数据库,全面收集卡维地洛(试验组)对比美托洛尔(对照组)治疗慢性心力衰竭的随机对照试验(RCT),对纳入研究进行质量评价和资料提取后,采用Rev Man 5.2统计软件进行Meta分析。结果:共纳入10项RCT,包括680例患者。Meta分析结果显示,试验组患者心功能改善有效率[OR=0.44,95%CI(0.24,0.81),P=0.008]、左心室射血分数[MD=-4.62,95%CI(-6.41,-2.82),P<0.000]、心率[MD=5.56,95%CI(2.69,8.42),P<0.000]、收缩压[MD=6.18,95%CI(4.42,7.94),P<0.000]、血浆脑钠肽[MD=366.23,95%CI(182.14,550.32),P<0.000]及头昏乏力发生率[OR=0.11,95%CI(0.01,0.92),P=0.04]显著优于对照组;两组患者左心室舒张末期内径[MD=1.41,95%CI(-1.82,4.64),P=0.39]、舒张压[MD=2.66,95%CI(-0.15,5.48),P=0.06]、6 min步行距离[MD=11.89,95%CI(-70.04,93.81),P=0.78]及其他不良反应发生率等比较,差异均无统计学意义。结论:卡维地洛治疗慢性心力衰竭疗效优于美托洛尔,安全性相当。由于纳入研究数量和质量有限,该结论仍需进行更多设计、执行和报道均良好的高质量RCT进一步验证。