摘要：含有锍离子的葡萄糖苷酶抑制剂如kotalanol(SK)和它除去磺酸基团后的衍生物(DSK),是潜在的毒副作用较小的治疗Ⅱ型糖尿病的候选药物.α-葡萄糖苷酶抑制活性实验显示,DSK活性比SK略高,而将二者环上的S原子替换成NH后(分别称为DSN和SN),DSN的活性要比SN高1500倍左右.本文用分子动力学模拟,结合自由能计算和自由能分解的方法对上述四个抑制剂的作用机理进行了研究.研究结果表明活性的巨大差异是由NH基团取代效应和磺酸基团立体效应共同作用的结果,由于N―C键长比S―C键长短,NH基团取代导致烷基链的翻转,同时,磺酸基团限制了链的翻转,因此改变了抑制剂的结合模式.计算结果与实验基本一致.本文的研究结果有助于进一步理解含锍离子的葡萄糖苷酶抑制剂的结合机理,并为设计更有潜力的葡萄糖苷酶抑制剂提供了有价值的信息.

摘要：淀粉样多肽(amyloid-βpeptide,Aβ)聚集是引起阿尔兹海默症(Alzheimer's disease,AD)的主要原因。开发Aβ聚集抑制剂是治疗AD的最有效手段之一。利用噬菌体展示技术筛选出来的Z_(Aβ3)蛋白质能够有效抑制Aβ聚集,但Z_(Aβ3)和Aβ之间的作用区域和关键氨基酸残基尚不清楚。针对此问题,本研究利用分子动力学模拟、MM-PBSA自由能计算和分解方法研究了Z_(Aβ3)-Aβ_(16–40)复合物之间的相互作用机制。结果表明,Z_(Aβ3)的β-股和Aβ_(16–40)之间的亲和作用占主导,而Z_(Aβ3)的α-螺旋贡献很小。利用分子力学-帕松波尔茨曼溶剂可及化表面积方法(MM-PBSA)自由能分解发现Z_(Aβ3)的热点残基为E15、I16、V17、Y18、L19、P20、N21和L22,而Aβ_(16–40)的热点残基为F19、F20、A21、E22、D23、K28、I31、I32、G33、L34、M35、V36、G38和V40。Z_(Aβ3)通过将发夹型Aβ单体包埋在α-螺旋围成的疏水性腔体内来阻碍Aβ聚集。这种结合模式为设计高效的Aβ蛋白质类抑制剂提供了三个基本要素:高亲和性的结合片段(β-股)、附属结构(α-螺旋)和通过二硫键形成的稳定构象。高亲和性结合片段能竞争性地与Aβ单体结合,附属结构α-螺旋可以阻碍其它Aβ单体靠近,而稳定的构象是上述两种要素发挥作用的基础,三者协同作用可以有效地抑制Aβ聚集。

摘要：目的研究二酮酸类化合物（diketoacids，DKAs）与HIV-1整合酶（integrase，IN）的分子识别机制和二者复合物的构象变化，为预测同类化合物抑制活性提供理论支持。方法使用AutoDock程序包将10个二酮酸类化合物与整合酶进行了分子对接，得到一系列对接复合物模型。选取其中两个抑制活性有明显差异的复合物进行了15ns的分子动力学模拟，并从能量和氢键的角度分析了二者与HIV-1整合酶识别的关键残基。结果二者特异性识别主要依靠与DDE基序形成的氢键，结合在由1141～M154，W61-L63和V77构成的口袋中，与实验数据吻合。基于分子动力学模拟轨迹做了结合自由能分解，其中范德华能项与IgIC50有较高的线性相关，结果表明该方程可用于此类化合物的活性预测。结论氢键是抑制剂维持活性及复合物稳定的重要作用力。结合自由能中的疏水作用与抑制活性有明确的相关性。对后续HIV-1整合酶抑制剂设计具有一定的指导意义。