摘要：为了让本科生了解药效团模型构建的相关知识,采用Discovery Studio软件,基于受体/配体复合物结构,开发了TGFβR1抑制剂药效团模型构建实验。实验包含了靶点蛋白处理、测试集分子准备、药效团构建和结果分析等实验内容。通过实验,让本科生了解药效团构建流程,熟悉药效团构建在新药研发中的应用,并加深对药效团相关概念的认识。

摘要：随着计算机辅助药物设计技术的发展,通过人工智能机器深度学习功能,进行药效基团模型模建虚拟受体图形,并作3D构效分析、推测受体的空间形象、挑选药物活性、计算配体与受体结合能量,从而发现新药。基于药效团模型的药物设计与筛选已成为现代药物研发的重要方法和主要策略。

摘要：趋化因子受体CXCR4是HIV进入宿主细胞的辅助受体之一.为了研究其抗HIV抑制剂的构效关系,6个结构多样性和拥有高活性的抑制剂被作为训练集来构建药效团模型,然后对由活性抑制剂和非活性抑制剂构成的测试集进行筛选,通过应用受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线和计算富集因子(enrichment factor,EF)的方法评估每个模型的预测能力与合理性.最终得到一个具有较高的ROC曲线下面积(area under curve,AUC)与富集因子的药效团模型,可用于指导新颖CXCR4抑制剂的设计及相关抗艾滋病药物的研发.

摘要：药物分子是由药效团和结构骨架构成的,药效团是由不连续的离散的原子、基团或片断所构成,但需结合在分子骨架上,形成具体的分子。骨架具有连续性,相同的药效团附着在不同的分子骨架上,构成了作用于同一靶标而结构多样的化合物。骨架依据受体的柔性和可塑性形成了"杂乱性"的空间,显示了受体结合部位的杂乱性。杂乱性越大,可容纳的配体分子的结构多样性就越多,意味着结构修饰与变换的余地大,成药的机会多。由苗头化合物演化成先导物,进而优化成候选药物,这由化合物变革成安全、有效、稳定、可控的药物过程就是保持药效团、变换分子骨架、修饰基团和边链的过程。结构骨架的变化可分为3个层次:以电子等排原理变换骨架结构;以优势结构为导向变换骨架结构;以结构-活性演化的方式变换骨架结构,即骨架迁越。骨架迁越的目的是改善分子的物化、药代、稳定性和赋予分子的结构新颖性。该文以实例阐述了骨架变换的方法与技巧。

摘要：目的通过药效团和分子对接方式设计WEE1抑制剂。方法使用Discovery Studio 3.1建立WEE1蛋白小分子共晶复合物药效团,并利用活性、非活性化合物验证药效团的识别能力,筛选出最佳药效团模型。用筛选出的最佳药效团模型筛选化合物库,然后,分子对接进一步筛选出有效的先导化合物。结果根据验证结果筛选出区分活性和非活性化合物能力强的药效团模型ADDHHP,并用于小分子库筛选;通过分子对接研究,发现化合物含有磺胺基和氨基,与氨基酸残基有较好的亲和力,且含有氢键数目多。结论根据药效团和分子对接结果所得的化合物有助于WEE1抑制剂分子的设计、改构、并为发现治疗癌症的强有力的先导化合物提供了指导。

摘要：昆虫章鱼胺受体(OAR)属于G蛋白偶联受体,是一类重要的杀虫剂靶标。基于美洲蟑螂OAR激动剂2-芳基亚氨基杂环类化合物的分子结构和生物活性,运用分子模拟的方法构建了该类化合物的三维定量构效关系(3D-QSAR)和药效团模型,系统分析了该类化合物作为OAR激动剂的构效关系。内外部参数均验证了3D-QSAR模型的可靠性和良好的预测能力;通过对3D-QSAR模型等势图分析发现,在苯环的环取代邻位引入体积较大的正电子基团和在苯环的环取代对位引入负电子基团都有可能提高该类化合物的活性;通过对药效团模型分析发现,所构建的最佳药效团模型是合理的,苯环和杂环作为2个疏水中心、2个氮原子作为2个正电中心可能与该类化合物对OAR产生活性具有重要作用。该研究结果为靶向OAR杀虫剂的设计和开发提供了重要信息。

摘要：磷脂酶PLA2G1B与饮食诱导肥胖及相关代谢紊乱密切联系,研究表明一些天然类黄酮化合物对磷脂酶有抑制作用.采用整合分子对接和药效团策略筛选PLA2G1B靶向小分子抑制剂.对5种类黄酮化合物与PLA2G1B靶标进行分子模拟对接,分析其相互作用,建立基于配体分子共同特征(HipHop)的药效团模型,应用该模型对ZINC数据库中小分子化合物进行筛选,并对匹配评分良好的化合物进行类药性和药代动力学性质(ADME)预测分析.结果表明,山柰酚、木犀草素、槲皮素、杨梅素和表没食子儿茶素没食子酸酯与PLA2G1B均能较好结合,结合能为-7.17~-6.17 kJ/mol;所构建的药效团模型含有3个氢键供体和1个氢键受体4个特征元素;通过对ZINC数据库中10897个小分子的筛选,共得到722个分子,命中率为6.6%.其中匹配评分>2.5的29个化合物均满足Lipinski规则,大部分化合物的ADME参数良好.研究结果为PLA2G1B抑制剂设计及先导化合物发现提供了参考数据.

摘要：P糖蛋白(P-glycoprotein,Pgp)和细胞色素P4503A4(CYP3A4)是决定药物ADME性质的两个重要蛋白,目前还无法通过实验方法,从分子水平清晰阐明这两个蛋白采取怎样的互补作用机理来降低外来药物的生物利用度.通过3D-药效团模建方法,提取Pgp和CYP3A4的共同底物的特征阐明这两个蛋白可能的协同作用模式.所得的药效团有助于理解药物分子同这两个蛋白的作用模式,同时该模型可以指导新药设计和改造,从而提高药物的生物利用度.

摘要：作为经典的计算机辅助药物设计方法之一,药效团方法在药物发现领域内得到了广泛的应用,它主要基于这样一个概念:在生物靶点对配体的分子识别中观察特定的分子相互作用。通常情况下,药理模型被定义为化学相互作用(如氢键、电荷和疏水接触)及其空间排列的组合,它能使目标蛋白或一组化学性质不同的活性配体的相互作用模式被合理化,并能随后应用于虚拟筛选、从头设计和先导化合物优化。药效团模型由多个药效团特征组成,以表示目标蛋白识别结构多样配体的特异性。在实际应用中,极小部分的药理特征在蛋白质-配体识别中具有最关键的贡献,这种特征被称为“锚定药效团特征”。虽然人们已经逐渐认识到锚定药理特征的重要性,但直到现在还缺乏对这种特征的全面分析和正确应用。

摘要：利用计算机辅助药物设计软件Catalyst构建了哌啶酮类法尼基转移酶抑制剂的药效团模型,结合所构建的药效团模型,设计并合成出17个哌啶酮类化合物,其中16个目标化合物未见文献报道,其结构均经IR,MS及1HNMR等确证.利用MTT法得到其对于肿瘤细胞抑制的IC50值.初步生物活性测试表明,目标化合物均具有抑瘤活性,其中11个化合物的IC50值低于阳性对照5-Fu,并且实测值与所构建的药效团模型的预测值相关性较好.