摘要：目的 设计并合成具有抗肿瘤活性的白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)降解剂。方法 将IRAK4蛋白配体与E3连接酶配体经不同类型和长度的连接链进行连接,合成目标化合物,其结构经MS谱和~1H NMR谱确证。以大B细胞淋巴瘤细胞OCI-LY10为测试细胞株,对所合成的目标化合物进行体外抗肿瘤活性评价以及对IRAK4的降解测试。结果 合成了9个靶向IRAK4的降解剂,活性测试结果显示目标化合物均可抑制大B细胞淋巴瘤细胞OCI-LY10细胞增殖,其中化合物Ⅲ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ对IRAK4有较强的降解活性,半数最大降解浓度(DC_(50))值在1~10 nmol·L^(-1)。结论 利用蛋白降解靶向嵌合体技术,通过对IRAK4的降解,实现对肿瘤细胞的增殖抑制,值得进一步研究。

摘要：蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)是一类新型蛋白降解技术,能同时结合E3连接酶与疾病相关蛋白,利用内源性泛素-蛋白酶体系降解靶蛋白。PROTACs具有较佳的通用性、较强的蛋白降解活性和较好的目的蛋白选择性,成为靶向蛋白降解领域的热点技术,但具有降解不受控的风险。可控PROTACs引入了特定的刺激响应触发元件,在特定的响应条件下可被触发,产生/终止后续的蛋白质降解效应。本文概述了可控PROTACs设计策略,并按照相应机制不同对代表化合物和研究进展进行了介绍,从而为可控PROTACs的研究提供借鉴和思路。

摘要：蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种依赖泛素-蛋白酶体系统(UPS)降解与目标疾病相关蛋白质的异质双功能小分子。近期针对传统雌激素受体和雄激素受体的PROTAC药物已进入临床试验阶段,使得PROTAC得到更加广泛的关注。本文介绍了PROTAC的发展历程以及研究现状,总结了PROTAC分子靶向不可成药蛋白、克服药物靶标积累和耐药性等技术优势,并对如何寻找最佳的蛋白质降解靶点、寻找新的E3连接酶、扩大临床治疗范围等发展趋势进行综述。

摘要：本试验设计并制备了一种包封新型蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)LC-2(1)的脂质体。以氢化大豆卵磷脂、半琥珀酸胆固醇、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000为原料,八聚精氨酸修饰脂质体表面,旨在增加1的细胞穿透能力,解决递送难题。对制得的脂质体进行表征,并以粒径和包封率为考察指标,通过单因素考察及Box-Behnken设计-响应面法对处方工艺进行筛选。结果显示,采用改良的乙醇注入法制备脂质体,平均粒径为(117.3±0.6)nm,包封率可达(88.9±0.3)%。体外释放试验结果显示,制品在磷酸盐缓冲液(PBS,pH 7.4)和含50%胎牛血清的PBS中初始阶段释放行为略有不同,但48 h累积释放率均为50%左右,说明脂质体具有一定缓释效果。本试验使用改良的乙醇注入法制得的脂质体包封率较高、粒径适宜、稳定性好,包封率测定方法简单可行、准确度高,可为PROTAC LC-2的体内递送研究提供参考。

摘要：目的 为我国蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术研究提供信息服务支撑,为相关药物研发机构的技术开发和专利布局提供参考。方法 采用专利分析法,以HimmPat专利数据库为检索平台,对截至2022年2月向中国国家知识产权局专利局申请且已公开的PROTAC技术相关专利申请进行检索,对其专利申请趋势、技术生命周期、主要申请人、技术来源国、技术主题及改进路线等专利数据进行分析。结果与结论 本研究共纳入专利133件。PROTAC技术在我国开始进行专利申请的时间较晚,申请人数量从2015年的2家发展到2020年的30家,申请量从2015年的2件增长到2020年的38件,年度专利申请量和申请人数量都处于快速增长时期,但单个申请人年均申请量仍不足2件,表明该领域的研究仍处于技术的发展期早期;Arvinas、海思科、海创药业等申请人的申请数量位居前列。国内申请量虽领先于国外来华申请量,但国内专利申请的平均简单同族申请量及平均简单同族国家量仅为1.5,远低于国外来华申请量,反映出国内申请在“质”的层面仍有提升空间。PROTAC技术最初的改进主要集中在E3连接酶配体和靶点、配体的选择,之后陆续出现新型PROTAC开发、连接子设计、配套方法等新的改进方向,表明专利申请主体在PROTAC技术发展初期便已开始多赛道布局。建议我国PROTAC药物研发可重点从提高PROTAC药物的口服生物利用度、生物安全性,克服潜在耐药性,探索理性设计及评估方法等方面进行考虑。

摘要：蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一种利用泛素-蛋白酶体系统对靶蛋白进行降解的双功能分子。近年来,PROTAC技术广泛应用于肿瘤、自身免疫疾病、神经退行性疾病及病毒感染的治疗,成为新一代药物研发的热点。该文综述了该领域发展的重要里程碑事件和近年的重要研究进展,阐释了PROTAC的设计理念,并讨论了PROTAC靶向降解的挑战及未来发展方向。

摘要：蛋白降解靶向嵌合体(proteolytic targeting chimera,PROTAC)是一类能够通过诱导靶蛋白的多聚泛素化而导致靶蛋白降解的化合物。PROTAC作为双功能分子,具有非常广泛的应用与发展空间。PROTAC是药物研发领域的一个新兴方向,通过降解靶蛋白来调控体内蛋白含量的策略极大地拓展了潜在药物靶标的范围。本文主要简介PROTAC的结构、作用机制、最新研究成果、技术优势以及目前存在的问题。

摘要：蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)作为小分子药物研发领域的颠覆性技术,有望解决传统非靶标蛋白的药物设计问题,并克服由于靶标突变或过表达带来的耐药性问题。ARV-110和ARV-471是由美国ARVN制药公司开发,首批进入临床试验的PROTAC药物。其通过结合靶蛋白(雄激素受体和雌激素受体)同时结合泛素E3连接酶,诱导靶蛋白的泛素化降解,最终实现对转移性去势抵抗性前列腺癌和乳腺癌的治疗。在已完成的I期临床试验中,2种药物在所有剂量组均耐受性良好,未观察到2级以上不良反应。本文就PROTAC技术、ARV-110和ARV-471的基本信息、临床前研究及临床试验情况作简要概述。

摘要：蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术在新药研发领域越来越受到重视。基于NX-5948的靶蛋白配体(Warhead)结构,采用5-氟吲哚代替吡嗪胺的思路进行改造,成功合成化合物A。为研究不同连接子(Linker)和E3配体对蛋白降解活性的影响,成功设计合成了化合物B~F,化合物A~F结构均经^(1)H NMR和MS表征。通过蛋白质免疫印迹法(Western blot,WB)分别测定目标化合物布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的降解活性。结果表明:化合物A、C、D、E、F都有近似于NX-5948的蛋白降解活性,其半数降解浓度(DC_(50))小于1 nM;并且所有目标化合物24 h最大降解程度(D_(max))均略优于NX-5948,为进一步化合物改造提供结构依据。

摘要：随着新一代基因测序技术以及癌生物学的迅猛发展,基于基因组生物标志物的抗肿瘤精准药物开发成为药物研发的重要方向。介绍了抗肿瘤精准药物在非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤以及白血病等肿瘤领域表现出的优异治疗效果,剖析了目前已上市以及处于研发阶段的“泛癌种”药物,表明基于生物标志物而非肿瘤组织的治疗药物将成为抗肿瘤药物研发的方向之一。介绍了以“篮子试验”和“雨伞试验”为代表的抗肿瘤药物新型临床试验设计以及PROTACs药物开发新技术,指出新理念新技术的出现将进一步推动抗肿瘤精准药物发展,促进针对耐药或“不可成药靶点”的靶向药物的开发。