摘要：多维定量构效关系(MD QSAR)在计算机辅助药物设计中得到了广泛而成功的应用,结合本研究组的工作,本文系统综述了建立各种MD QSAR模型的方法和策略,对近年来有关的MD QSAR应用研究进展进行了回顾,并对其在新世纪药物设计中应用前景做了展望。

摘要：多靶点药物能同时调节多靶点、调节疾病网络的多个环节,在获得较高疗效的同时可降低单靶点引起的毒副作用,是治疗复杂性疾病的理想药物,因此已成为药物研发的主要方向。而天然产物凭借其结构的多样性,较高的多靶点活性和较小的毒副作用等优势,是多靶点药物开发的重要来源。计算机辅助药物设计(computer-aided drug design,CADD)是常用的多靶点药物研发方法,其主要包括虚拟筛选和药效团设计。该文对其进行了系统梳理,探讨了各方法用于天然产物多靶点药物研发的前景与优势。

摘要：目的综述在新药研发中计算机辅助药物设计(computer aided drug design,CADD)的应用进展,探讨CADD的重要性和局限性。方法查阅近年来国内外代表性文献,对新药研发不同阶段应用CADD技术的成功实例进行分析、归纳和总结。结果 CADD在药物靶点的发现与确证、先导化合物的发现与优化、药物的药动学以及毒理学性质预测中发挥了重要作用,但仍存在一定的局限性。结论 CADD已广泛应用于新药研发的各个环节,对于新药的研发已产生深远影响,但其计算理论和技术仍需要不断改进与发展,以期更好地推进新药研发。

摘要：对计算机辅助药物设计技术应用于化妆品植物来源功效物质筛选和预测进行综述,论述其应用于预测药用植物所含成分在皮肤相关生物学途径中靶蛋白的结合关系,以及整体评价药用植物在皮肤生理学上的作用。提出构建完整、高效、便捷的原料研发模式的建议,并对其进行展望。

摘要：【背景】AhyⅠ合成酶在嗜水气单胞菌(Aromonas hydrophila)群体感应调控毒力产生中发挥着关键作用。【目的】研究其结构以寻找高效抑制剂,切断细菌致病性的源头,具有极其重要的意义。【方法】利用已解析的蛋白质结构为模板,运用同源模建和分子动力学模拟手段,成功建立了AhyⅠ合成酶的三维结构。接下来,基于先前研究的基础,选取2个高效抑制剂N-3-氧代己酰基高丝氨酸内酯(N-3-oxo-hexanoyl-homoserine lactone,NOO)和5-脱氧-5-甲硫腺苷(5'-deoxy-5'-methylthioadenosine,MTA)以及传统中药中的部分活性成分,共选取214个候选配体与受体蛋白进行分子对接。【结果】筛选出4个潜在抑制剂,经过最小抑菌浓度(minimal inhibit concentration, MIC)值、生长曲线、紫色菌素、生物膜形成、胞外蛋白酶、群集运动和泳动实验验证后,发现青蒿素可以作为嗜水气单胞菌群体感应系统的高效抑制剂。【结论】传统中药青蒿素为水产养殖业中嗜水气单胞菌的有效防治提供基础,在治疗细菌感染方面具有广阔的应用前景。

摘要：目的寻找和发现具有新骨架的鞘氨醇激酶1型(SphK1)抑制剂,并预测其活性。方法采用药效团模型和分子对接虚拟筛选ChemDiv数据库,得到排序靠前的化合物,并通过定量构效关系(QSAR)模型预测其活性。结果得到6个化合物,其Fit value值和分子对接打分均接近或高于阳性对照化合物;QSAR模型预测其对SphK1具有潜在抑制效力。结论获得6个具有新骨架结构的小分子抑制剂,为开发靶向SphK1的小分子抑制剂具有重要意义。

摘要：随着医学的进步,人们对疾病复杂的发病机制有了更深的了解,从整体视角揭示药物的作用机制和治疗效果已成为目前药物设计的重中之重,而传统的药物设计方法已无法满足当前的形势和需求。近年来,系统生物学的飞跃发展使得包括代谢组学、基因组学、蛋白组学在内的多项新技术被广泛运用于药物研发。作为连接传统制药理论和现代科学的桥梁,计算机辅助药物设计的引入能够加快新药研究与设计的进程,缩短药物研发周期,提高药物研发的成功率。系统生物学和计算机辅助药物设计技术的应用为从整体视角揭示药物的作用机制提供了方法基础和前进方向。该文从多个角度介绍了系统生物学在计算机辅助药物设计方面的研究现状和应用,并提出系统生物学在计算机辅助药物设计领域中可预见的未来发展方向,为推动系统生物学在计算机辅助药物设计领域的应用提供了参考和思考。

摘要：目的利用计算机辅助药物设计技术从中药天然产物库中挖掘极光激酶A(Aurora A kinase,AURKA)抑制剂。方法搭建类药性筛选、药动学预测、分子对接、分子动力学(molecular dynamics,MD)模拟于一体的药物筛选平台,从中药化合物数据库中挖掘AURKA抑制剂并通过MD模拟进行验证。结果采用计算机辅助药物设计方法从Bai-TCM数据库6220种中草药的47696种中药天然化合物中筛选出5种能与AURKA结合的化合物。经MD模拟验证发现Compound X能够在AURKA抑制活性口袋中形成稳定的受体-配体二元复合物,在Compound X存在的情况下,AURKA-MYCN复合物的稳定性明显降低。结论结合多种虚拟筛选技术从中药天然产物数据库发现神经母细胞瘤治疗靶点MYCN的AURKA抑制剂Compound X。

摘要：基于网络药理学与计算机辅助药物设计探讨护肝宁片(Huganning tablet,HGNP)治疗非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的作用机制。通过TCMSP数据库、Swiss Target Prediction数据库、中国药典(2015版)及文献检索确定HGNP的潜在活性成分及作用靶点,并借助GeneCards数据库检索到的NAFLD疾病相关靶点进行交集整合,获取HGNP治疗NAFLD的潜在作用靶点。运用R软件中bioconductor生物信息软件包对潜在作用靶点进行GO(geneontology)和KEGG(Kyoto encyclopedia of genes and genomes)富集分析,利用Cytoscape软件构建出“潜在活性成分-关键靶点-通路”网络,整体探究潜在活性成分与关键靶点、通路、疾病间的关联。基于上述分析结果,采用Discovery Studio 2020软件将HGNP中的潜在活性成分与网络图中度值排名靠前的关键靶点进行分子对接分析,并进行分子动力学模拟、结合自由能计算、类药性分析和ADMET性质预测。体外实验使用HepG2细胞构建脂肪变性模型,根据细胞油红O染色与甘油三酯(triglyceride,TG)含量检测实验,验证5个关键化合物对肝细胞脂肪变性的改善作用。筛选获得141个潜在活性成分和151个潜在作用靶点,通过GO和KEGG富集分析,分别得到2526个条目和151条通路。分子对接结果显示,异鼠李素(isorhamnetin)、丹酚酸B(salvianolic acid B)、大黄素(emodin)、白藜芦醇(resveratrol)、大黄酸(rhein)5个成分与关键靶点[维甲酸受体RXR-α(retinoic acid receptor RXR-alpha,RXRA)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、糖原合酶激酶(glycogen synthase kinase-3 beta,GSK3B)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(serine/threonine-protein kinase 1,AKT1)]显示出较强的结合能力,推测为HGNP治疗NAFLD的关键化合物。根据分子动力学模拟学模拟和结合自由能计算结果,进一步验证了异鼠李素、丹酚酸B与关键靶点的结合具有较好的结构稳定性及结合亲和力。通过类药性分析与ADMET性质预测结果,更全面地分析5个关键化合物的类药性、药代动力学性质及毒性。体外实验表明,异鼠李素、丹酚酸B、大黄素、白藜芦醇、大黄酸均能改善HepG2细胞的脂肪变性情况,证实了本研究的可靠性。综上,本研究基于网络药理学、计算机辅助药物设计和体外实验验证,在多层面上探讨了HGNP治疗NAFLD的作用机制,为其临床应用提供依据。

摘要：计算机辅助药物设计是一门受到广泛关注的交叉学科,在药学、医学、生物学、化学等领域有着重要的应用。文章分析计算机辅助药物设计课程教学存在的主要问题,并结合课程特点和课程内容进行精心安排,提出有别于常规的教学方法和评价策略。