摘要：目的采用加速稳定性评估程序(Accelerated stability assessment program,ASAP),通过短期强条件下稳定性研究,建立达比加群酯胶囊的降解动力学模型,筛选包装方式并预测长期稳定性。方法利用ASAPprim软件设计2周的实验方案,温度范围55℃~75℃,相对湿度范围0%RH~50%RH,利用经湿度校正的Arrhenius方程建立达比加群酯胶囊杂质A的降解动力学模型,预测不同包装下达比加群酯胶囊的长期稳定性。结果降解动力学模型拟合良好,拟合参数R^(2)>0.9,Q^(2)>0.8。采用拟合模型预测达比加群酯胶囊可在40℃/75%RH条件下放置6个月,在25℃/60%RH条件下放置2年,与加速及长期稳定性试验实测结果一致。此外,ASAP研究发现,HDPE瓶(内置干燥剂)包装下杂质A的增长低于双铝包装,即HDPE瓶(内置干燥剂)包装的稳定性优于双铝包装,该结果与实测值一致。结论ASAP建立的降解动力学模型能在较短时间内筛选合适的包装方式,并准确预测达比加群酯胶囊杂质A的增长趋势,是一种高效且预测可靠的评估模型,可为后续稳定性研究提供数据支持。

摘要：目的:评价达比加群酯(dabigatran)胶囊在健康受试者空腹、餐后状态下的人体生物等效性及安全性。方法:采取开放、单剂量、随机、重复、四周期设计,分别进行空腹组(60例)及餐后组(40例)试验,采用高效液相色谱-串联质谱法测定受试者每周期口服达比加群酯胶囊受试制剂或参比制剂(泰毕全)后15个不同时间的达比加群酯浓度。采用置信区间法(confidence interval,CI)进行生物等效性评价,且需要满足受试制剂与参比制剂的个体内标准方差比率(σWT/σWR)的90%CI上限≤2.5。试验全程对受试者不良事件(adverse event,AE)进行监测。结果:空腹试验共60例受试者完成试验,餐后试验共37例受试者完成试验。空腹试验受试者平均年龄(38.8±7.11)岁,男女比例为1∶1.86,游离达比加群的药动学参数(Cmax,AUC0~t,AUC0~inf)的几何均值比值90%CI分别为98.07%~111.06%,97.74%~111.60%及97.96%~110.77%,总体达比加群的药动学参数(Cmax,AUC0~t,AUC0~inf)的几何均值比值90%CI分别为97.15%~110.24%,96.65%~111.06%和97.34%~110.34%。餐后试验受试者平均年龄(40.7±6.74)岁,男女比例为0.67∶1,游离达比加群的药动学参数(Cmax,AUC0~t,AUC0~inf)的几何均值比值90%CI分别为86.47%~98.98%,93.18%~101.49%及94.49%~102.29%,总体达比加群的药动学参数(Cmax,AUC0~t,AUC0~inf)的几何均值比值90%CI分别为86.42%~99.12%,94.36%~102.25%和94.75%~102.32%。试验中共发生22例次与试验相关AE。结论:两种达比加群酯胶囊制剂生物等效,健康人体中应用安全性良好。