摘要：半胱氨酰白三烯(CysLTs)是炎症脂介质,其受体(CysLTsR)在哮喘、过敏性鼻炎和癌症等疾病的发生发展中发挥重要作用.已发现3-取代1H-吲哚-2-羧酸衍生物具有半胱氨酰白三烯受体1(CysLT1R)拮抗活性,但较差的溶解度限制了其进一步研究.基于已有研究基础继续进行结构优化,设计合成了多个系列化合物,其中3-{2-[(1E)-3-({3-[(1E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基}氨基)-3-氧亚基丙-1-烯基]苯基}丙酸(T9)展现出良好的选择性CysLT1受体拮抗活性和改善的溶解度,其IC50值为(0.0066±0.0023)μmol/L,在水中溶解度为4.16×10^(-5) g/mL.

摘要：目的 LMJ07为靶向大麻素Ⅰ型受体(CB1R)设计合成的选择性拮抗剂,本文从分子水平受体结合、细胞水平CB1R受体内在化、CB1R诱导的细胞骨架和信号分子的变化等方面对其CB1R拮抗活性进行了评价。方法以已知的CB1R选择性拮抗剂利莫那班(SR141716A)为对照,采用放射性配体竞争结合和增强型绿色荧光蛋白(EGFP)示踪大麻素受体(CBR)内在化的高内涵分析实验分析了LMJ07对2种CBR亚型(CB1R和CB2R)的结合及G蛋白不依赖的受体激活的拮抗活性及选择性;分别采用CELLKEY无标记检测系统和均相时间分辨荧光(HTRF)测定了LMJ07对CBR激活诱导的CHO-CB1细胞骨架和胞内环腺苷酸(c AMP)含量的影响;最后采用连续荧光检测技术使用表达CB1R的原代海马细胞检测LMJ07对胞内Ca2+的影响。结果 LMJ07高亲和、高选择地与CB1R结合,选择性地拮抗CB1R的激活导致的受体内吞,且选择性和拮抗活性与利莫那班相当;在CHO-CB1R细胞上,LMJ07(0.01~10μmol/L)剂量依赖地逆转CBR激动剂Win55212-2诱导的细胞骨架变化相关的细胞电阻改变、剂量依赖地逆转Win55212-2降低胞内c AMP含量效应;在原代培养的海马细胞上,LMJ07(10 nmol/L^1μmol/L)可拮抗Win55212-2诱导的胞内Ca2+增加效应。在上述实验中,LMJ07拮抗CB1R通路的信号分子和功能的活性与利莫那班相当。结论 LMJ07是一个与利莫那班活性相当的新结构类型CB1R选择性拮抗剂。