摘要：目的 考察制剂处方的热流变特性与热熔挤出(hot melt extrusion,HME)固体分散体工艺的相关性。方法 以牛蒡苷元为模型药,考察载体辅料、药辅混合物在一定的应力应变作用下黏弹性随温度的变化,及在一定的温度下,剪切频率扫描下的处方热流变特性。以体外溶出率为考察指标,辅以扫描电镜及X射线衍射法,考察HME的处方参数和工艺参数,评价热流变特性参数对HME工艺的指导作用。结果 制剂处方在高于热流变玻璃化转变温度(thermo-rheological glasstransitiontemperature,Tgrheo)20℃(Tgrheo+20℃),复数黏度均<10^(4) Pa·s,说明在该温度时物料可以顺利挤出。以体外溶出率为考察指标,扫描电镜和X射线衍射法对固体分散体进行物相鉴别,优化得到牛蒡苷元HME最优的处方和工艺:聚合物HPMCAS-MG为载体,药辅比为1∶6,螺杆设计为0对或1对捏合块,挤出温度为155℃,螺杆转速30~70 r·min^(–1)。该条件下获得的固体分散体,在pH6.8的缓冲液中牛蒡苷元表观溶解度提高了近13倍,在60min内溶出度可达到90%左右,且3 h内溶出稳定,未发生重结晶。结论 HME制剂处方的Tgrheo温度对HME具有重要的参考价值,Tgrheo+20℃是HME物料适宜的操作温度,本实验考察的所有处方均符合该规律,这一规律对提高HME的制剂处方优化研究效率具有重要意义。

摘要：口服给药具有方便、安全、患者依存性强等优势,是理想的给药途径,但蛋白类药物在口服过程中易被胃酸及蛋白酶分解而失活,导致生物利用度较低。本实验设计了一种药物载体,用于蛋白类药物口服给药,解决了蛋白类药物在胃肠道中易失活的问题。以葡萄糖氧化酶为蛋白药物模型,通过在蛋白质表面原位自由基聚合反应制备葡萄糖氧化酶纳米微囊,低温干燥后研磨成粉末封装在胶囊中。以羟丙甲纤维素为原料,通过酯化反应制备醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯,将其作为肠溶包衣材料对以上胶囊进行包衣,得到肠溶胶囊。通过模拟胃肠道内的环境,对肠溶胶囊进行体外释放实验及蛋白活性测试。结果显示,在胃液环境下,该肠溶胶囊2h内不溶解,且胶囊内的葡萄糖氧化酶保持较高活性;在肠液环境下,肠溶胶囊溶解,被纳米微囊包载的葡萄糖氧化酶活性明显高于游离态葡萄糖氧化酶。以上实验结果证明了该载药体系可以解决口服蛋白类药物在胃肠道中易被胃酸及蛋白酶分解而失活的问题。

摘要：分别以聚维酮K29/32、共聚维酮S-630、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)以及3个规格的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS,规格L、M和H)为载体材料,采用喷雾干燥技术制备依非韦伦固体分散体。以120 min 的动力溶解度为指标考察,筛选出增溶效果和抑晶效果较优的载体材料,并用全因子设计优化喷雾干燥的工艺参数。通过差示扫描量热(DSC)法、X射线粉末衍射(XRPD)法和红外光谱(FT-IR)法对优化所得的固体分散体进行物相鉴别。结果表明,L规格的HPMCAS 增溶效果最好;依非韦伦与HPMCAS L 的质量比为1∶3时制得的固体分散体在pH6.8 磷酸盐缓冲溶液中120min 的动力溶解度达到(955.97±5.13)μg/ml,比原料药提高了约66.7 倍;喷雾干燥工艺参数中泵的流速越慢、氮气流量越大,制得的固体分散体动力溶解度越高。DSC 和XRPD 结果表明依非韦伦以无定形分散在载体材料中,FT-IR 显示依非韦伦与载体材料分子之间以氢键结合。加速试验[40℃、相对湿度75%]结果表明HPMCAS L 固体分散体在6个月内较稳定;大鼠体内药动学试验表明,该固体分散体的cmax 和AUC0→t分别为原料药的1.98 和1.79 倍。本试验表明以HPMCAS L为载体制备的依非韦伦固体分散体可显著提高药物的溶解度和口服生物利用度。