摘要：本文以喹喔啉酮为母核结构,在其N1位引入羧基,同时对C3位侧链结构进行优化,设计合成了一系列喹喔啉酮衍生物作为醛糖还原酶抑制剂候选物.活性检测结果表明,所有化合物均显示出明显的醛糖还原酶抑制活性.其中,2-(3-(4-羟基苯丙烯基)-2-氧喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸(4d)展现出最强的抑制活性,IC50值为93 nmol/L,与目前上市的epalrestat活性相当(IC50=83 nmol/L).另外,分子对接研究表明化合物4d与醛糖还原酶的活性位点结合比较紧密.

摘要：以2,4-二甲苯胺为原料,设计并合成了一系列环外磺酰胺(酯)类衍生物,对目标化合物的醛糖还原酶(ALR2)抑制活性进行了测定,并利用分子对接方法研究了抑制剂与醛糖还原酶蛋白的结合模式.结果显示环外磺酰类化合物8a-d,12a-b,16a-b具有良好的体外醛糖还原酶抑制活性,分子模拟预测其能与酶蛋白的活性位点空腔较好结合.化合物8a-d是一类新型醛糖还原酶抑制剂,活性良好,并可作为先导化合物探索活性更高的醛糖还原酶抑制剂.

摘要：芳香噻嗪类衍生物被证明是一类选择性较好的高活性醛糖还原酶抑制剂(ARIs).本文对44个芳香噻嗪类化合物进行了分子对接(docking)和三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,并探索了此类化合物与醛糖还原酶(ALR2)的作用机理.醛糖还原酶与醛还原酶(ALR1)活性位点的叠加结果显示,ALR2中残基Leu 300和Cys298的存在是化合物1m具有高选择性的原因.分别建立了比较分子场分析方法(COMFA,q^2=0.649,r^2=0.934;q^2:交叉验证相关系数,r^2:非交叉验证相关系数)和比较分子相似性指数分析方法(CoMSIA,q^2=0.746,r^2=0.971)模型,并对影响此类化合物生物活性的结构进行了鉴定.结果显示,两个模型均具有较高预测能力并通过测试集中的7个化合物进行了验证,其中CoMFA模型和CoMSIA模型的预测相关系数(r_(Pred)~2)分别为0.748和0.828.3D-QSAR模型中的三维等值线图表明,在化合物1m的苄基环上C3和C4位置以及苯并噻嗪母核上C5和C7位置进行改进可能对生物活性的提高有利,此预测与我们前期报道的苯并噻嗪母核C7位改进结果一致.本文所建3D-QSAR模型能够在理性设计具有更高生物活性的新型ARIs中发挥重要作用.

摘要：目的设计合成一系列靛红衍生物,研究其对醛糖还原酶的抑制活性和选择性。方法以5-溴靛红为起始原料合成5′-溴螺[[1,3]二氧戊环-2,3′-吲哚啉]-2′-酮的三环骨架,然后经N烷基化反应、Suzuki或Heck偶联、水解合成了目标化合物。测定目标化合物对醛糖还原酶的抑制活性和选择性,通过计算机辅助药物设计软件在分子水平上研究化合物与醛糖还原酶活性位点的相互作用模式。结果设计合成了14个目标化合物,其结构经^(1)H-NMR、^(13)C-NMR与MS谱确证。化合物6a~6g,8a~8f对醛糖还原酶具有良好的抑制活性和选择性。其中,化合物8d的活性最强,IC_(50)为0.090μmol·L^(-1),与阳性对照药依帕司他相当。分子对接结果显示,化合物7、6b、8a和8d能与醛糖还原酶的活性位点较好结合。结论构效关系和分子对接研究表明三环结构上N-1位的羧酸基团与C-5侧链上的苯乙烯结构是提高醛糖还原酶抑制活性的关键。甲氧基或者酚羟基的引入可显著改善化合物对醛糖还原酶的抑制活性和选择性。

摘要：葡萄糖多元醇通路代谢增强导致的组织细胞中山梨醇的堆积及通路下游氧化应激反应是糖尿病及其并发症的主要成因,是抗糖尿病并发症药物发现两个最重要的药物干预靶点。目前,抗糖尿病并发症药物创制主要以醛糖还原酶活性抑制为主,对多元醇通路下游氧化应激反应关注较少,因而未能形成有效的抗糖尿病并发症药物。本论文研究以3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮为母核结构,通过在传统醛糖还原酶抑制剂中引入多酚结构,设计并合成了一系列兼具醛糖还原酶抑制活性及抗氧化活性的新型多功能醛糖还原酶抑制剂。实验结果表明,在喹啉酮母核3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮的C6位引入酚羟基结构特征后,保持了羧酸型抑制剂的强ALR2抑制活性,其中目标化合物4b的ALR2抑制活性最强,IC50值可达109 nM,更为重要的是,引入酚羟基所得目标化合物4b和4c均表现出了显著的抗氧化活性,其中目标化合物4c在100μM浓度下对DPPH的清除率达到了94.1%,清除活性氧自由基能力与阳性对照药Trolox相当。本论文研究所得抑制剂分子可以在抑制醛糖还原酶活性的同时,缓解机体内氧化应激反应,实现多靶点协同作用,进而提高药物分子的生物利用度,为抗糖尿病并发症药物发现提供了重要的理论依据。

摘要：醛糖还原酶抑制剂通过抑制多元醇通路中醛糖的还原而有希望成为治疗慢性糖尿病的新药,这促进了新型醛糖还原酶(ALR2)抑制剂的研制.本文采用两种3D-QSAR方法,即比较分子力场分析(Co MFA)和比较相似性指数分析(Co MSIA)方法,研究2,4-噻唑烷二酮类醛糖还原酶抑制剂结构与活性之间的关系.采用原子契合(相同骨架结构)、场契合和基于分子对接3种分子叠合方式构建Co MFA和Co MSIA模型.基于原子契合方式构建的模型为最佳预测模型(Co MFA r2=0.922,q2LOO=0.707;Co MSIA r2=0.917,q2LOO=0.762).此模型进一步通过12个化合物组成的样本外测试集进行验证,结果由Co MFA和Co MSIA模型得到的测试集外部验证系数(r2pred)分别为0.824和*** MFA和Co MSIA的力场系数等高图的分析结果与分子对接的结果一致.Co MFA和Co MSIA方法结合分子对接研究有助于揭示抑制剂与醛糖还原酶之间的相互作用以及影响醛糖还原酶抑制剂活性的化合物的结构特征,这些为新型醛糖还原酶抑制剂的理性设计提供了有益的信息.

摘要：为了研究和开发醛糖还原酶抑制剂,从而设计高效抗糖尿病并发症的新药,采用拓扑理论计算了以112个羧酸类衍生物作为有潜力的ALR2抑制剂分子的电拓扑状态指数(Ei)和电性距离矢量(Mj),通过最佳变量子集回归的方法建立了这112个化合物生物活性(pIC50)的六元(M_(62),E_(13),M_(63),M_(14),E_(32),E_(42))QSAR模型,并以这6个参数作为输入层构建6∶9∶1的人工神经网络反向传播(BP)算法模型.该模型的相关系数由多元线性归回的0.859提升为0.979,预测能力由平均相对误差0.366降为0.119.通过对模型的6个参数进行分析,找出影响112个ALR2抑制剂分子生物活性的结构片段为—C—、—N—、>S<、—OH、—X,并以此设计了5个具有较高活性的分子.该研究为设计高效抗糖尿病并发症的新药提供了理论基础.

摘要：目的设计合成一系列2-(6-甲基-1-苯甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)乙酸类化合物,并进行醛糖还原酶抑制活性测试。方法以取代苯胺为起始原料,经N-Michael加成、水解、分子内Friedel-Crafts酰化、N-苄基化、Aldol缩合反应合成了目标化合物(7a^7x),结构经~1H-NMR、MS和IR谱确证。采用依帕司他为阳性对照药,由大鼠眼球晶状体组织中提取醛糖还原酶,以D/L-甘油醛为底物检测目标化合物的醛糖还原酶抑剂活性。结果合成了24个目标化合物,并进行了醛糖还原酶抑制活性测试。结论其中大部分化合物有较高的醛糖还原酶抑制活性,其中,C环为2′,4′-二氯取代时活性明显高于其他取代基。

摘要：目的设计合成新的α-苯亚甲基-β-氧代苯丙酸类化合物,并评价其对醛糖还原酶的抑制活性。方法根据具有醛糖还原酶抑制活性的查尔酮类天然产物的基本结构及醛糖还原酶抑制剂的作用机制,设计了一系列α-苯亚甲基-β-氧代苯丙酸类化合物,并以取代苯乙酮为起始原料,经3步反应得到目标产物。以依帕司他为阳性对照药,采用大鼠晶状体醛糖还原酶对目标化合物的醛糖还原酶抑制活性进行初步评价。结果合成了14个目标化合物,其中12个未见文献报道,结构经核磁共振氢谱和红外光谱确证。在浓度为1×10-4mol.L-1时,化合物9显示出较好活性,抑制率为80.48%。结论α-苯亚甲基-β-氧代苯丙酸类化合物作为新型醛糖还原酶抑制剂,其构效关系值得进一步研究。