摘要：目的评价雷诺嗪缓释片单次和多次口服给药后在中国健康人体内的药代动力学特征。方法采用自身对照试验设计,单次、多次给药组各纳入10例健康受试者,男女各半,单次分3个周期依次服用500、1 000、1 500 mg雷诺嗪缓释片;多次分2个周期依次服用500、1 000 mg雷诺嗪缓释片;采用高效液相色谱-串联质谱(LC-MS-MS)法测定血浆样品中雷诺嗪的浓度,计算主要药代动力学参数。结果血浆中雷诺嗪浓度线性范围为40～4 000μg/L,定量下限为40μg/L,批内、批间精密度均小于15%。单次给药3个不同剂量(500、1 000、1 500 mg)的Cmax分别为(774±157)、(1 818±554)、(2 762±1 099)μg/L;tmax分别为(4.9±1.8)、(4.9±2.6)、(4.9±1.5) h;t1/2z分别为(8.2±6.8)、(10.3±8.7)、(9.7±12.0) h;AUC0-t分别为(8 470±2 765)、(20 936±6 957)、(32 554±17 780)μg·h/L。多次给药2个不同剂量(500、1 000 mg) Cmaxss分别为(1 826±904)、(3 635±620)μg/L;Cminss分别为(1 022±3)、(2 282±163)μg/L;Cav分别为(1 253±634)、(2 615±536)μg/L;AUC0-t分别为(22 452±12 359)、(53 232±15 909)μg·h/L;MRT0-t分别为(8.7±2.3)、(10.6±2.6);RAUC分别为(3.11±2.60)、(2.86±1.54)。结论在单次给药试验中Cmax和AUC与剂量呈比例增加,且3个给药剂量有很好的线性关系;多次给药试验发现雷诺嗪在健康人体内有一定的积累。

摘要：目的:研究雷诺嗪缓释片的制备方法,筛选出最佳制备工艺条件。方法:采用正交设计,以羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基纤维素(MC)和微晶纤维素(PH101)的用量及缓释片的硬度为因素进行试验,确定出最佳制备工艺条件;并对优化的试验结果进行验证,同时考察其体外释放效果。结果:最佳工艺条件HPMCP、MC、PH101用量分别为150、75、30mg,压片硬度10kg;所制备的雷诺嗪缓释片在2、6、12h的体外累积释放率分别为(29.33±1.05)%、(59.93±1.53)%、(95.60±1.31)%。结论:制备的雷诺嗪缓释片缓释效果与预测值基本吻合,工艺重现性好,体外累积释放率符合要求。

摘要：目的合成一氧化氮（NO）供体型雷诺嗪衍生物,检测其体外NO的释放能力,寻找新型抗心绞痛药。方法以中间体2-（4-（2-羟基-3-（2-甲氧基苯氧基）-丙基）-1-哌嗪）乙酸（A）为基本骨架,根据药物设计的拼合原理将呋咱氮氧化物和硝酸酯与其偶联,合成系列目标化合物;采用Griess法测定目标化合物的NO体外释放量。结果合成了8个新化合物（Ⅰ1-Ⅰ7,Ⅱ）,其中7个呋咱氮氧化物类衍生物在体外具有良好的NO释放能力。结论所有化合物的结构均经1H-NMR确证,呋咱环型化合物在体外能有效释放NO。

摘要：目的:通过方法学的建立和确认,进行了单次给药雷诺嗪缓释片后的药动学研究,为该药临床研究及合理用药提供依据。方法:12名健康受试者,男女各半,采用三周期、3交叉(3×3)拉丁方设计,实验分别单剂量给500、1000、1500mg雷诺嗪缓释片。分别于给药前(0h)和给药后0.5、1.0、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、16.0、24.0、36.0、48.0h采集静脉血4mL。采用LC-MS/MS法测定血浆样品中雷诺嗪的浓度,并计算主要的药动学参数。结果:单剂量给药500、1000、1500mg雷诺嗪缓释片后Cmax分别为(742±253)、(1355±502)和(2329±890)ng/mL;AUC0-48分别为(9072±3400)、(16574±6806)和(29324±10857)***-1.h;AUC0-∞分别为(9827±3152)、(16882±6791)和(29924±10706)***-1.h;tmax分别为(5.3±1.4),(4.2±1.2)和(5.9±2.8)h;t1/2分别为(6.4±3.3),(6.4±3.5)和(6.7±4.3)h。结论:在本次实验中,Cmax和AUC与剂量成比例增加,单次给药3个剂量有很好的线性关系,所有受试者都有较好的耐受性。

摘要：以崩解时间为指标,通过正交试验设计优化雷诺嗪口崩片处方,用紫外分光光度法测其主药含量,并同时以片重差异、崩解时限和溶出度对其质量进行评价。结果表明所制备的雷诺嗪口崩片的崩解时间在20s内,1min释药85%以上,质量稳定可控。

摘要：背景：许多慢性心绞痛患者尽管接受了血运重建和抗心绞痛药物治疗，但仍有心绞痛反复发作。以往一项研究表明，单独应用雷诺嗪(能够部分抑制脂肪酸氧化)能增加患者平板运动耐量。然而，雷诺嗪与β-受体阻断剂或钙通道拮抗剂联合治疗的远期疗效和安全性尚缺乏在重度慢性心绞痛患者人群进行的大规模研究。目的：在服用常规剂量阿替洛尔、氨氯地平或地尔硫革时仍出现慢性心绞痛以及低运动耐量的心绞痛和心肌缺血患者中确定低谷浓度雷诺嗪能否改善患者运动总时间，确定出现心绞痛和心肌缺血心电图表现的时间，确定其对心绞痛发作和硝酸甘油用量的影响，以及其在后续开放性观察研究中对患者生存率的影响。设计、地点和对象：本研究为随机、3组平行、双盲、安慰剂对照试验。共有823例合格的慢性心绞痛患者随机接受安慰剂或雷诺嗪。于数个国家的118个急救门诊治疗的患者于1999年7月至2001年8月入选雷诺嗪治疗稳定型心绞痛联合评估(CARISA)试验。患者随访至2002年10月31日。干预：患者每日服用两次安慰剂或者雷诺嗪(750mg或1000mg)。经2周、6周(仅限于低谷)和12周治疗后，分别在服药后12小时(低谷)和4小时(高峰)进行平板运动试验。主要观察指标：运动持续时间变化，心绞痛发作时间，心肌缺血发作时间，硝酸甘油的应用以及心绞痛发作次数。结果：在两个雷诺嗪组，低谷运动时间(trough exercise duration)较基线增加了115．6s；安慰剂组增加91．7s(P=0．01)。雷诺嗪组运动后至出现心绞痛和心电图缺血改变的时间延长(高峰浓度时大于低谷浓度)，延长不依赖于血压和心率的改变，也与基础抗心绞痛药无关。这种延长于治疗12周持续存在。与安慰剂组比较，雷诺嗪可减少心绞痛发作，并使硝酸甘油用量降至每周1次(P<0．02)。在CARISA试验及其相关远期开放试验中，750例服用雷诺嗪的患者1年生存率为98．4％，2年生存率为95．9％。结论：对于正在服用标准剂量阿替洛尔、氨氯地平或地尔硫革的重度慢性心绞痛患者，每日加服2次雷诺嗪能显著增加运动耐量，并使心绞痛进一步缓解。1-2年治疗对远期生存率无明显不良影响。

摘要：目的利用网络药理学方法和计算机辅助药物设计策略,分析雷诺嗪对心肌缺血再灌注损伤(MIRI)致心律失常的潜在治疗靶点及机制。方法采用Swiss Target Prediction数据库和DrugBank数据库预测雷诺嗪潜在的作用靶点。采用GeneCards数据库搜集MIRI和心律失常疾病的靶点,检索时间为建库至2023年1月26日,将雷诺嗪、MIRI和心律失常相关靶点进行交集比对以获取雷诺嗪治疗MIRI致心律失常的关键靶点。利用STRING数据库和Cytoscape软件绘制靶点蛋白互相作用网络。利用DAVID数据库对靶点进行信号通路富集分析。利用Cy-toscape软件构建药物-靶点-信号通路网络。利用分子对接软件验证雷诺嗪与交集靶点结合能力。最后通过分子相似性分析及分子动力学模拟研究,验证预测靶点的准确性。结果筛选获得雷诺嗪治疗MIRI致心律失常的潜在作用靶点30个。通过蛋白互相作用分析共获得8个核心靶点,包括SRC、PIK3CA、MAPK8、MAPK14、JAK1、MAP2K1、JAK2和PIK3CG。GO生物分析共筛选出177个生物学过程,其中包括123个细胞生物过程,23个细胞组成和31个分子功能。KEGG分析发现119条相关信号通路。分子对接分析结果显示,雷诺嗪与8个核心靶蛋白均具有较好的亲和力。分子相似性分析结果显示,雷诺嗪与8个核心靶蛋白原配体都存在一定相似性。分子动力学模拟了相关性最高的3个靶点(SCR、PIK3CA和MAPK8),结果显示雷诺嗪表现出MAPK8和SCR抑制剂潜力,而对PIK3CA的抑制剂位点结合潜力相对较差,结合文献复习,推测出雷诺嗪对MIRI致心律失常治疗作用的最相关分子机制。结论雷诺嗪可通过多靶点、多途径治疗MIRI致心律失常,这对促进治疗MIRI致心律失常靶向药物的研发及临床应用具有重要意义。

摘要：Background: Despite advances in antithrombotic therapies and invasive technology, the risk of recurrent ischemic complications in patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes(NSTE-ACSs) remains substantial. Ranolazine is a novel agent that inhibits the late sodium current thereby reducing cellular sodium and calcium overload and has been shown to reduce ischemia in patients with chronic stable angina. Study Design: MERLIN-TIMI 36 is a phase III, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, multinational clinical trial to evaluate the efficacy and safety of ranolazine during long-term treatment of patients with NSTE-ACS receiving standard therapy(N=6500). Eligible patients are randomized 1 ∶1 to ranolazine or matched placebo, initiated as 200 mg intravenously over 1 hour, followed by an 80-mg/h infusion(40 mg/h for patients with severe renal insufficiency) for up to 96 hours and oral ranolazine ER 1000 mg BID or matched placebo until the end of study. The primary end point is the time to first occurrence of any element of the composite of cardiovascular death, myocardial infarction, or recurrent ischemia. Secondary end points include ischemia on Holter monitoring, hospitalization for new or worsening heart failure, quality of life measures, and exercise performance. The evaluation of longterm safety will include death from any cause and symptomatic documented arrhythmia. Recruitment began in October 2004. The trial will continue until 730 major cardiovascular events and 310 deaths are recorded with expected completion in 24 to 28 months. Conclusions: MERLIN-TIMI 36 will evaluate the role of ranolazine in the acute and chronic management of patients presenting with NSTE-ACS.