摘要：用柔性原子受体模型方法对一系列嘧啶类衍生物酪氨酸激酶抑制剂进行了 3d qsar研究,建立了相关性很好的模型,这些模型对测试集中化合物活性的预测结果表明其具有较强的预测能力.柔性原子受体模型方法还给出了虚拟的受体模型,表明了受体和配体之间可能的相互作用,包括两个氢键相互作用、一个疏水作用和一个硫 -芳香相互作用。

摘要：阿片受体激动剂与特定阿片受体亚型结合,常用来治疗与外伤、癌症或心脏病相关的严重疼痛,是十分有吸引力的药用物质.阿片受体有3种经典亚型(δ,κ,μ),均有与其对应的激动剂.δ阿片受体(dOR)激动剂因其还有明显的抗焦虑、抗抑郁和器官保护作用,是非常有前景的药物.本文研究了一批共102个N-取代螺环哌啶类似物作为δ阿片受体激动剂的分子,采用比较分子力场(CoMFA)和比较分子相似性指数(CoMSIA)两种分析方法对所有分子进行了三维定量构效关系(3d-qsar)研究,其中基于疏水场和氢键供体场参数建立的CoMSIA模型最佳,其模型结果为:Q2=0.501,R2ncv=0.787,R2pre=0.780,证明模型自我吻合良好,同时有较强的内部及外部预测能力.而模型的等势线图分析表明,在R1处引入疏水性的取代基及在R2处引入亲水性的取代基或氢键供体基团对提高激动剂活性有利.这些结论有助于更好地理解N-取代螺环哌啶类似物作为dOR激动剂的机理,为新型的δ阿片受体激动剂的设计和优化提供一定的指导.

摘要：由药效团进行虚拟活性结构生成与3d-qsar模型相结合,筛选出有前途的结构多样性的化合物,并从中寻找活性先导化合物,是一种新的分子设计方法.采用这种方法对抗小麦赤霉病类含氟农药进行了研究,共生成了53个虚拟活性结构,通过3d-qsar模型筛选出其中10个活性较高的结构,在活性最高的化合物基础上进行了结构修饰,得到了活性更高巨毒性较低的理想化合物.研究结果表明这种方法能突破原模型化合物结构模式的局限,可以找到结构新颖的活性先导化合物,是一种非常有前途的分子设计方法,而且具有较高的筛选效率.

摘要：本文选取了52个对Janus激酶2(JAK2)有抑制作用的小分子化合物,分别使用3d-qsar中的CoMFA和CoMSIA方法构建了两个可靠的、具有预测能力的模型,并利用分子对接分析数据集化合物与JAK2蛋白的相互作用,表明化合物主要通过氢键和范德华作用与JAK2靶蛋白结合。根据3d-qsar模型的分析结果,设计了40个化合物,利用构建的模型预测其抑制活性;使用软件预测了化合物的药代动力学(AdME)参数,开展分子对接模拟,最终选择化合物d01和d22与JAK2靶蛋白进行了分子动力学模拟研究,结果显示两个复合物结合构象稳定,与分子对接结果趋势一致。本研究的结果可以为JAK2抑制剂的研发提供一些新的思路,为临床开发此类药物提供理论支撑。

摘要：Co MFA是目前 3d- qsar中应用最广且最为成功的一种方法 ,但其在设计思想和实施过程中还存在一定缺陷 ,主要表现在匹配规则、新场引入、变量选择及数据处理等几个方面。本文对近年来关于 Co MFA方法的各种改进研究做了较为系统的综述 ,并就Co MFA在药物设计中的作用进行了展望。

摘要：葡萄糖激酶GK是调节体内葡萄糖代谢和参与血糖动态平衡的主要靶点之一。本文针对46个具有GK激动剂活性的吡啶类衍生化合物进行构效关系研究,研究了其结构与活性的关系。基于分子共同骨架叠合用分子力场分析法(COMFA),比较分子相似指数法(COMSIA)两种经典三维定量构效关系(3d-qsar)方法,建立相应模型,进行分子结构和抗糖尿病活性分析。COMFA模型的交叉验证系数q^2为0.613,相关系数r^2为0.989;COMSIA模型交叉验证系数q^2为0.621,相关系数r^2为0.982。数据证明两种模型都显示出较好的预测性,为设计新的活性更高的小分子激动剂提供了可靠信息。

摘要：将α-蒎烯选择性氧化制备马鞭草烯酮,对羰基进行肟化和分离,再发生亲核取代反应,合成得到40个新型( Z )-/( E )-马鞭草烯酮肟醚(4a ~4t ,包括20对 Z / E 异构体),采用 1 H NMR、 13 C NMR 、FT-IR、UV-vis和ESI-MS对目标化合物进行了结构表征,并测试其抑菌活性。研究结果表明:在质量浓度50 mg/L下,目标化合物对8种植物病原菌均显示出不同程度的抑菌活性,其中化合物( E )- 4r (R=2,6-Cl)对苹果轮纹病菌的抑制率为77.8%,化合物( E )- 4s (R=2,6-F)对水稻纹枯病菌的抑制率为72.7%,化合物( E )- 4n (R= p -CN)对玉米小斑病菌的抑制率为70.8%,( Z )-/( E )-异构体对一些植物病原菌的抑制活性显示一定差异。建立了( E )-马鞭草烯酮肟醚化合物对水稻纹枯病菌抑制活性的CoMFA模型( r 2 =0.992, q 2 =0.507),进行3d-qsar研究,结果表明建立的模型可用于设计具有潜在高活性的先导化合物。

摘要：γ-氨基丁酸是重要的抑制性神经传递物质,4-喹啉酮衍生物作用于GABA_A受体具有广泛的生物活性。本文采用dIS- COtech法构建大鼠GABA_A/BZ受体4-喹啉酮衍生物激动剂的药效团模型,同时根据分子骨架叠合规则构建CoMFA模型,模型的交叉验证系数为0.681,非交叉验证系数为0.967,药效团模型和CoMFA模型具有一致性。根据模型分析配体-受体间的相互作用,设计一系列化合物并预报了其活性,为设计高活性的化合物提供参考。

摘要：醛糖还原酶抑制剂通过抑制多元醇通路中醛糖的还原而有希望成为治疗慢性糖尿病的新药,这促进了新型醛糖还原酶(ALR2)抑制剂的研制.本文采用两种3d-qsar方法,即比较分子力场分析(Co MFA)和比较相似性指数分析(Co MSIA)方法,研究2,4-噻唑烷二酮类醛糖还原酶抑制剂结构与活性之间的关系.采用原子契合(相同骨架结构)、场契合和基于分子对接3种分子叠合方式构建Co MFA和Co MSIA模型.基于原子契合方式构建的模型为最佳预测模型(Co MFA r2=0.922,q2LOO=0.707;Co MSIA r2=0.917,q2LOO=0.762).此模型进一步通过12个化合物组成的样本外测试集进行验证,结果由Co MFA和Co MSIA模型得到的测试集外部验证系数(r2pred)分别为0.824和*** MFA和Co MSIA的力场系数等高图的分析结果与分子对接的结果一致.Co MFA和Co MSIA方法结合分子对接研究有助于揭示抑制剂与醛糖还原酶之间的相互作用以及影响醛糖还原酶抑制剂活性的化合物的结构特征,这些为新型醛糖还原酶抑制剂的理性设计提供了有益的信息.

摘要：硫代氨基甲酸酯（TCS）被确认为一种新的非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂。本文采用基于R基团搜索技术的Topomer Co MFA方法。实验一对111个硫代氨基甲酸酯衍生物分子进行了三维定量构效关系分析,得到3d-qsar模型的q^2为0.616,r^2为0.751,实验二对前60个分子进行同样的分析,得到q^2为0.777,r^2为0.913。两次实验结果表明所建立的模型在统计上都有较好的稳定性和预测能力,但相比之下,实验二更有利于抗艾滋病药物的设计。