摘要：建立利培酮(RIP)和其活性代谢物9-羟基利培酮代谢动力学模型,并考察其在健康男性志愿者中的药动学特征。22名健康男性志愿者单剂量口服利培酮2 mg,在服药前及服药后96 h内的不同时间点取血。HPLC-MS法测定RIP和9-羟基利培酮的血药浓度;依据RIP和9-羟基利培酮的T1/2确定志愿者中CYP2D6快代谢(EM)、中代谢(IM)和慢代谢(PM)型的分布,相似转换法(similarity transformation)进行模型结构鉴别,依据鉴别结果进行模型修正;加权最小二乘法进行模型参数估算;以Monte Carlo法产生的模拟数据进行模型验证,评估模型参数求算的准确性。22名健康男性志愿者中EM型18名,IM型4名;模型鉴别结果提示假设模型不可整体鉴别,当获知RIP代谢为9-羟基利培酮的转换分数时,模型参数均可求算;模型对于EM型和IM型RIP和9-羟基利培酮血药浓度经时过程和主要药动学参数AUC0-t,Cmax和Tmax预测效果均较好。RIP代谢为9-羟基利培酮的转换速率常数EM型为(0.12±0.08)h-1,IM型为(0.014±0.007)h-1,RIP的消除速率常数EM型为(0.25±0.18)h-1,IM型为(0.05±0.23)h-1。模型验证结果提示:参数估算值的均值与实际值较为接近;大多数参数的平均预测误差均在±15%内。模型具有代表性,不同CYP2D6表型者RIP代谢药动学参数差异较大,可为RIP进一步临床研究打下基础。同时模型结构鉴别可为复杂药动学模型的参数求算和实验设计提供有力的帮助。

摘要：目的对不同厂商生产的片剂进行生物等效性评价。方法按双周期交叉试验设计,22名健康志愿者单剂量po2 mg利培酮参比或试验制剂。用高效液相色谱质谱联用技术测定利培酮及其活性代谢产物9-羟基利培酮的血药浓度,计算药动学参数及相对生物利用度,判定两制剂是否等效。结果参比制剂和试验制剂的主要药动学参数分别为:利培酮AUC0-t(124.80±116.22)和(137.19±118.12)μg.h.L-1,ρmax(17.00±6.87)和(19.24±7.63)μg.L-1,tmax(1.52±0.93)和(1.32±0.58)h,Ke(0.19±0.13)和(0.18±0.12)h-1,t1/2Ke(7.58±8.72)和(6.31±4.65)h;9-羟基利培酮的AUC0-t(564.3±182.42)和(580.01±205.38)μg.h.L-1,ρmax(20.00±9.84)和(20.05±10.38)μg.L-1,tmax(5.93±3.59)和(5.70±3.18)h,Ke(0.032±0.007 8)和(0.034±0.008 0)h-1,t1/2Ke(23.15±6.07)和(21.50±4.62)h;总活性成分AUC0-t(692.54±235.57)和(720.80±260.22)μg.h.L-1,ρmax(32.00±9.42)和(33.89±13.02)μg.L-1,tmax(2.27±1.50)和(1.98±1.25)h,Ke(0.033±0.008 6)和(0.035±0.007 8)h-1,t1/2Ke(22.72±6.94)和(20.98±4.34)h。两种制剂的利培酮,9-羟基利培酮和总活性成分的主要药动学参数经方差分析、双单侧t检验和90%置信区间计算,表明两制剂生物等效。以利培酮,9-羟基利培酮和总活性成分计,相对生物利用度分别为(113.4±25.85)%,(104.6±20.83)%,(105.4±19.64)%。结论两种制剂生物等效。

摘要：目的比较利培酮分散片和普通片在健康人体的药动学。方法采用自身交叉对照试验设计,20名健康受试者在不同周期分别口服利培酮分散片和普通片各2 mg,采用高效液相色谱-串联质谱法测定血浆中利培酮和9-羟基利培酮浓度。应用DAS2.1.1软件进行药动学参数计算及生物等效性评价。结果利培酮普通片和分散片的利培酮主要药动学参数如下:ρ_(max)分别为(14.03±6.54)和(13.77±7.73)μg·L^(-1),t_(max)分别为(1.36±0.71)和(1.17±0.81)h,t_(1/2)分别为(3.59±1.69)和(3.87±1.78)h,AUC_(0-t)分别为(66.02±46.79)和(73.05±59.85)μg·h·L^(-1),AUC_(0-∞)分别为(71.26±48.00)和(78.97±63.48)μg·h·L^(-1)。利培酮普通片和分散片的9-羟基利培酮的ρ_(max)分别为(8.53±3.63)和(8.50±2.92)μg·L^(-1),t_(max)分别为(4.54±4.19)和(5.75±3.36)h,t_(1/2)分别为(17.97±4.00)和(17.34±4.44)h,AUC_(0-t)分别为(196.89±61.78)和(198.01±61.56)μg·h·L^(-1),AUC_(0-∞)分别为(220.55±65.36)和(218.58±65.85)μg·h·L^(-1)。结论利培酮分散片和普通片的药动学无显著差异,且两制剂具有生物等效性。

摘要：目的研究利培酮口腔崩解片的生物等效性。方法采用双周期随机交叉试验设计。40名男性健康受试者分别服用1mg利培酮普通片和口腔崩解片后,采集不同时间点的静脉血样,液相色谱-串联质谱法测定血浆中利培酮和9-羟基利培酮的浓度。结果利培酮的药动学符合有滞后时间的一房室模型,利培酮的药动学参数AUC0-16分别为(23.65±6.23)和(23.20±5.08)ng.h.L-1,AUC0-∞为(25.01±6.63)和(24.44±5.38)ng.h.L-1,Cmax为(4.99±1.26)和(4.96±1.18)ng.L-1,tmax为(1.29±0.43)和(1.42±0.43)h。相对生物利用度为(100±12)%;9-羟基利培酮的药动学参数AUC0-96分别为(99.35±34.77)和(93.96±27.75)ng.h.L-1,AUC0-∞为(104.87±35.20)和(98.39±27.67)ng.h.L-1,Cmax为(4.12±1.62)和(4.20±1.82)ng.L-1,tmax为(5.36±3.63)和(5.40±3.58)h,相对生物利用度为(99±28)%。结论利培酮口腔崩解片与普通片具有生物等效性。