摘要：目的为研究新型Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type-1,HiV-1)整合酶抑制剂提供参考。方法根据查阅的文献从HiV-1整合酶的结构与功能、HiV-1整合酶的催化机制、HiV-1整合酶抑制剂对整合酶作用环节的影响等方面进行综述。结果HiV-1整合酶是由288个氨基酸残基组成的蛋白质,由病毒pol基因编码,相对分子质量约为32000;HiV-1整合酶抑制剂通过干扰整合酶的多聚化、竞争性结合病毒DNA长末端重复序列、阻断整合酶的"3′-加工"(切割病毒DNA)和"链转移"等影响整合酶的作用。结论利用先进的计算机辅助药物设计手段,通过对现有抑制剂构效关系以及抑制剂与大分子作用方式的研究可以逐步阐明整合酶抑制剂的作用机制;应着眼于寻找高活性的整合酶抑制剂,为治疗艾滋病提供新的途径。

摘要：【目的】构建i型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type 1,HiV-1)非核苷类逆转录酶抑制剂(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTis)的药效团模型,通过对中药化学数据库(traditional Chinese medicine database,TCMD)的搜索,在中药中寻找新型抗耐药的NNRTis。【方法】从已知的NNRTis与逆转录酶复合物的晶体结构出发,通过构象分析和药效团识别等方法,构建NNRTis的药效团模型并检验其可靠性;基于药效团模型对TCMD进行数据库搜索,发现新型潜在的NNRTis。【结果】从PDB中检索出2010年至2014年RT与NNRTis复合物的晶体结构30个,从中抽提出其活性配体,建立了一个包含30个活性配体的小分子数据库;通过对上市药物TMC278和TMC125及高活性抑制剂DJZ的构象叠合和药效特征基团分析构建了新的NNRTis药效团模型,该模型包含了5个药效特征基团;以符合这5个药效特征基团中任意4个为条件,在活性配体小分子数据库中验证性搜索出18个化合物,检出率为60.0%;基于五点药效团模型对TCMD进行数据库搜索得到272个化合物。【结论】以TMC278、TMC125和DJZ构建的五点药效团模型,以符合其中任意4个为条件,在活性配体小分子数据库中的检出率达到60.0%,表明所建药效团模型是可靠的。