摘要：目的设计并优化泛jak抑制剂HS-10360的合成工艺。方法以2,4-二氯噻吩[2,3-d]嘧啶为原料,依次与3-氨基-5-甲基-1H-吡唑和外向-3-氨基-9-Boc-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷发生取代反应,再与Boc-肌氨酸缩合、脱除保护基,得到1-{(1R,3S,5S)-3-({4-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基}氨基)-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基}-2-(甲基氨基)乙-1-酮(HS-10360)。结果与结论优化后的工艺路线短、反应条件温和,总收率为21.5%,终产品纯度为99.8%(HPLC法)。经过中试及cGMP规模生产验证,本工艺稳定性好、产品质量高,适合工业化生产。

摘要：Peficitinib是由日本安斯泰来公司研发上市的一种新型jak1 (Janus激酶)和jak3抑制剂,主要治疗对甲氨蝶呤反应不充分的中重度类风湿性关节炎(RA)。目前Peficitinib的合成路线报道较少,本文首先设计出了完整的合成路线,然后对各步反应进行了研究和优化。以7-氮杂吲哚为起始原料,经过卤代,取代(上保护),酯化,脱保护,酯水解,酰胺化,再取代七步反应得到目标化合物。利用提供催化剂或改变其他反应条件如溶剂、温度、反应物摩尔比等,成功得到一个路线合理、产率高、时间短、操作简单的Peficitinib合成工艺,使Peficitinib的合成可以达到工业化生产。目标化合物及中间体的结构经核磁共振氢谱确证,路线总产率为32.8%。

摘要：目的设计合成一系列三氮唑骈吡啶类Janus激酶(jak)抑制剂并进行初步体外激酶活性评价。方法选择filgotinib为先导化合物,通过结构优化改造,设计合成一系列新型三氮唑骈吡啶类jak抑制剂。以2-氨基-6-溴-吡啶为起始原料,经过亲核加成、亲核取代、水解、Suzuki偶联、Michael加成等重要反应步骤合成目标化合物。以filgotinib为阳性对照物,采用毛细管电泳方法通过检测底物肽段磷酸化转化率来进行化合物激酶活性评价。结果与结论合成了10个未见文献报道的新化合物,其结构经1H-NMR、MS谱鉴定。初步体外活性评价结果表明,所设计的化合物均表现出一定程度的jak亚型抑制倾向,其中Ⅰe、Ⅱe两个化合物表现出良好的激酶亚型选择性,具有进一步研究的价值。

摘要：Janus激酶(Janus kinases,jaks)属于细胞因子受体相关的酪氨酸激酶家族,其介导的信号通路可被不同细胞因子激活,是生物体内蛋白质合成途径中的一类关键酶。jaks还与基因剪接、转录调控、翻译和细胞稳态等多种生理过程密切相关,并在炎症反应、血管生成、免疫应答和肿瘤发生等病理过程中发挥重要功能。近年来,以jaks为靶点的药物研发取得了较大进展,其中部分已作为药物应用于临床。本文从药物设计的角度出发,按照优化先导化合物方法(多晶体对接-识别靶向结合位点;假激酶结构域靶向设计;填充疏水性口袋;靶向结合位点的特异性残基差异;骨架跃迁等),对近年来所研发的jaks抑制剂进行综述,希望能为研究者提供参考。

摘要：目的对jak抑制剂filgotinib的合成工艺进行优化。方法以2-氨基-6-溴吡啶为起始原料,经缩合、环合、酰化、Suzuki偶联和溴代反应得到关键中间体N-{5-[4-(溴甲基)苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡腚-2-基}环丙基乙酰胺(7);以硫代吗啉为另一起始原料,经BOC保护、氧化、脱BOC反应得到中间体硫代吗啉-1,1-二氧化物(11);中间体7与中间体11经亲核取代反应制得目标产物filgotinib。结果与结论filgotinib的结构经1H-NMR、13C-NMR和MS确证。总收率为46.6%(以2-氨基-6-溴吡啶计),纯度达99.7%(HPLC法)。优化后的工艺路线所用原料廉价易得,操作简便,条件温和,收率较高,可为工业化生产提供参考。

摘要：Janus激酶(Janus kinase,jak)是细胞内酪氨酸激酶家族中的一员,在多种细胞因子的信号转导中具有重要作用,这些细胞因子与自身免疫性疾病和骨髓增生性疾病的发病机制有关。目前,许多药物的化学研究旨在设计针对jak的新型有效抑制剂。本文对jak抑制剂的发现和研发进展等相关工作进行了总结,包括jak的结构以及jak信号转导子和转录激活因子(jak-signal transducer and activator of transcription,jak-STAT)通路对相关疾病的调控方式,并提出了自身免疫性疾病和肿瘤疾病未来的治疗观点,以促进新型和有效的jak抑制剂药物的发现和发展。

摘要：Janus激酶(Janus kinases, jaks)属于细胞因子受体相关的酪氨酸激酶家族,其介导的信号通路被不同细胞因子激活,在人体的生理活动中扮演着重要角色。该通路中蛋白的失活、突变以及过度表达会导致严重的疾病,包括自身免疫性疾病、肿瘤和血液疾病。因此,开发以jaks为靶点的抑制剂,对于治疗上述疾病有着非常重要的临床意义。概述jaks家族的结构、功能以及jaks通路与疾病间的关系,着重介绍若干具有代表意义的jaks抑制剂,并对其结构、靶点与适应证进行分析,为开发新型jaks抑制剂提供思路。