摘要：目的寻找一条合成尿酸转运体1(URAT1)抑制剂lesinurad的实用的合成路线。方法利用1-溴萘和环丙基溴化镁作为起始原料,经过10步反应合成了目标化合物lesinurad,并着重研究了由中间体4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯(4)合成中间体3-氨基-4-(4-环丙基萘-1-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮(7)的方法。结果合成了目标化合物,并利用IR、MS和1H-NMR确证了结构,此路线所得产品收率为18.2%,质量分数为99.17%。同时得到了一条由化合物4合成化合物7的新路线,大幅度提高了合成化合物7的收率。结论得到了一条合成lesinurad的实用路线,并获得了一种产率更高的合成重要中间体7的新方法。

摘要：Systematic structure-activity relationship（SAR） exploration of a moderately active tetrazole-bearmg lesinurad-based hit If led to the discovery of a potent uric acid transporter I（URAT1） inhibitor li, which possessed a novel molecular skeleton and was 11-fold more potent than the parent lesinurad against human URAT1 in-vitro （IC50=0.66 gmol/L for li vs. 7.18 μmol/L for lesinurad）.

摘要：含柔性萘三唑甲烷结构的尿酸转运体1(URAT1)抑制剂1是一类新型的用于痛风和高尿酸血症治疗的强效候选药物.为了进一步研究其构效关系,探究其分子结构中萘环和三唑环之间CH2连接臂上取代基的空间位阻对候选药物1的生物活性的影响,设计并合成了7个含有大位阻结构的化合物2-[(5-溴-4-取代-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫]乙酸钠(2a^2g).所设计的化合物使用了1H NMR,13C NMR和HRMS进行了表征,并测试了它们对URAT1的体外抑制活性.结果发现,CH2连接臂上不能容忍其他取代基,因为引入取代基后活性普遍显著降低,且引入取代基后的分子的柔性越差,活性越弱.本研究的结果对URAT1抑制剂的结构设计具有重要的指导作用.

摘要：目的寻找一条合成尿酸转运体1(URAT1)抑制剂RDEA3170的实用的合成路线。方法利用3-溴-4-氯吡啶和1,4-二溴萘作为起始原料来合成RDEA3170,并着重研究1,4-二溴萘合成4-溴-1-萘腈(3)、化合物3合成(4-氰基萘-1-基)硼酸(4)和Suzuki偶合3步关键反应的反应条件。结果经6步反应合成了RDEA3170,并利用MS和1H-NMR确证了结构,此路线总收率为16%;同时得到了上述3个关键步骤的最优化的反应条件。结论得到了一条合成RDEA3170的实用路线。

摘要：分别以1-溴萘和酮或1-萘甲醛及有机金属试剂为原料,经12步反应合成了8个含萘三氮唑甲烷骨架的硫代乙酸类尿酸转运体1(URAT1)抑制剂(1h^1o),其结构经~1H NMR,^(13)C NMR和MS(ESI)表征。体外活性测试结果显示:对URAT1的抑制活性最强的是1k,是阳性对照药lesinurad的133倍[IC_(50)=0.054μmol·L^(-1)(1k),7.18μmol·L^(-1)(lesinurad)]。

摘要：目的建立一种快速测定高尿酸模型小鼠血浆中尿酸浓度的高效液相色谱(HPLC)法,并将其用于典型药物lesinurad的降尿酸作用评价。方法采用Laballiance Series III HPLC系统,色谱柱为Kromasil C18柱(100 mm×4.6 mm,5μm);流动相为甲醇/0.5%乙酸(10∶90),等度洗脱,体积流量0.4 m L/min,检测波长为283 nm;应用建立的HPLC法测定小鼠ip给予250、500 mg/kg尿酸0.5、1.0、2.0 h后血浆中尿酸浓度;ig给予小鼠50、150 mg/kg lesinurad 0.5 h后,ip 500 mg/kg尿酸制备模型,1 h后HPLC法测定血浆中尿酸浓度。结果在建立的HPLC法中,血浆尿酸浓度在7.5~150μg/m L与峰面积呈良好线性关系(r=0.997),方法专属性、重复性、精密度、样品稳定性、回收率均符合生物样品检测指导原则规定。与对照组小鼠内源性血尿酸浓度比较,250 mg/kg剂量组在0.5 h血浆尿酸浓度显著升高(P<0.01),500 mg/kg组在0.5、1.0、2.0 h血浆尿酸浓度均显著升高(P<0.01)。与模型组比较,50、150 mg/kg lesinurad组血尿酸浓度均显著下降(P<0.05、0.01),且呈剂量相关性。结论本研究建立的HPLC法简便、快速、准确,可用于小鼠血浆尿酸浓度测定及相关药物的药效评价,为小鼠高尿酸模型建立及后续降尿酸药物的筛选提供了快速可靠的分析手段。