摘要：目的:m1毒蕈碱型乙酰胆碱受体(m1受体)在改善学习和记忆等高级认知功能障碍中起重要作用,本文利用计算机辅助药物设计和高表达各m受体亚型的CHO细胞(Chinese hamster ovary cell,中国仓鼠卵巢细胞),以期筛选获得新型m1受体选择性别构激动剂。方法:通过计算机辅助药物设计方法,对已知具有m1受体选择性作用别构激动剂与m1受体的晶体结构进行对接,确定活性对接口袋,据此进行化合物库虚拟筛选;利用高表达各m受体亚型的CHO细胞,对化合物进行体外活性检测。结果:虚拟筛选得到184个化合物,其中,体外实验显示化合物AJ-292和AG-205-6对m1受体有明显的激动效果,而对m3、m5受体则无影响。结论:综合利用虚拟筛选、结构分析以及特异性活性分析,筛选出具有m1受体高选择性激动作用的化合物AJ-292和AG-205-6,为设计开发新型的m1选择性别构激动剂奠定了基础。

摘要：采用比较分子场分析法(ComFA)研究了55个四氢吡啶类毒蕈碱受体激动剂的三维定量构效关系(3D-QSAR),建立了具有较强预测能力的3D-QSAR模型.所得模型的交叉验证相关系数(q2)为0.507,常规相关系数(R2)为0.982,标准方差为0.218,说明系列化合物分子周围立体场和静电场的分布与生物活性间存在良好的相关性.模型不仅很好地预测了训练集和测试集化合物的活性,而且为设计活性更高的受体激动剂提供了理论依据.