摘要：随着癌症发病率日益升高,寻找治疗癌症的新靶点已成为世界范围内的研究热点。最新研究指出mth1蛋白在癌细胞中生存是必须的,而在正常细胞中是非必需的,设计有选择性的mth1抑制剂将对癌症的治疗有着重要的意义。mth1的筛选需要大规模的高性能计算资源,但目前缺少具体成型的集筛选模拟于一体、跨平台的分布式异构软件以用于快速地从大规模数据库中获得潜在的候选药物小分子。本文基于JPPF分布式并行框架和Autodock Vina设计一种具有良好兼容性和跨平台性的肿瘤药物虚拟筛选计算系统,通过对100万目标分子集进行虚拟筛选,筛选结果直接靶向了mth1的药物分子。该系统的实现为快速构建大规模药物分子虚拟筛选技术提供了解决方案和新思路。

摘要：mth1 (MutT homolog 1)作为一种焦磷酸酶,能够高效清理核苷酸池中的氧化核苷酸,从而保护快速增殖的癌细胞免受高水平ROS带来的致命损伤,但是正常细胞在缺乏mth1酶时依旧能够通过其他替补途径修复DNA氧化损伤得以存活。在正常细胞及癌细胞中mth1必要性的显著差异使得靶向mth1治疗癌症这一疗法成为可能,临床前研究表明,mth1活性被抑制后或者当mth1缺乏时能够抑制多种癌症细胞的增殖,且未观察到明显的毒副作用,完美地弥补了传统癌症疗法的种种不足,为癌症疾病的彻底根治带来希望。本文将围绕癌症治疗的瓶颈、ROS与癌症及mth1的关系、mth1与癌症相关的功能作用、mth1抑制剂的发展几点进行综述,旨在阐明癌症治疗手段的新发展,为新药开发奠定理论基础。

摘要：目的建立敲减mth1基因的HeLa细胞稳定细胞株,研究mth1基因的低表达对HeLa细胞内RNA氧化程度的影响。方法设计并合成针对mth1基因的3条siRNA,分别转染HeLa细胞,选择干扰效果最为理想的靶序列连接入反转录病毒载体Retro-Q,在293T细胞内包装病毒颗粒,将病毒转染HeLa细胞后使用嘌呤霉素筛选抗性克隆株,用western b lot技术检测克隆株的mth1的表达量以确定干扰效果最理想的稳定细胞株,用API5000型质谱仪检测稳定细胞株RNA中的8-oxoG与G的含量以评价RNA的氧化程度。结果本研究设计的3条siRNA中有2条干扰效率可达90%以上,所建立的敲减mth1基因HeLa细胞稳定细胞株的干扰效果达80%以上,质谱检测结果表明mth1基因低表达的稳定细胞株每106个G中含有14.9个8-oxoG,而对照细胞中则仅含9.7个8-oxoG。结论 mth1基因的低表达可引起HeLa细胞中RNA氧化程度明显升高。

摘要：mth1是一种DNA氧化损伤修复酶,主要负责"清理"核苷酸池中氧化损伤的脱氧核苷三磷酸(d NTPs),以防其掺入DNA复制中而造成碱基错配。研究表明,mth1与肿瘤细胞的生存密切相关,而正常细胞的生长与存活则不依赖于mth1。所以,以mth1为靶点开展抗肿瘤新药研发,已逐渐受到人们的关注。抑制mth1,为肿瘤治疗开辟了一条新途经。简介mth1的结构和功能及其与肿瘤的关联,着重对近年来mth1抑制剂的发现过程和研究进展作一综述,探究小分子mth1抑制剂与mth1蛋白的作用模式,为mth1抑制剂的设计提供思路。