摘要：全球约有1.7亿人感染丙型肝炎病毒(HCV),至今尚无有效的疫苗和治疗药物。目前干扰素-α和利巴韦林联用抗HCV的标准治疗方案存在严重不良反应。近年来,新型抗HCV的研究主要集中于针对病毒感染的特异性靶点寻找新的抑制剂。ns5b聚合酶因其在HCV RNA基因组复制中的关键性作用,是目前抗HCV药物设计的重要靶点之一。ns5b聚合酶抑制剂可分为核苷类抑制剂(NIs)和非核苷类抑制剂(NNIs)。自从第一个ns5b NNIs苯并咪唑类化合物被报道以来,大量不同结合位点ns5b NNIs相继被报道,一些化合物在临床研究中表现出了可喜的疗效。本文综述了苯并噻二嗪类、苯并咪唑类、吲哚类、噻吩羧酸类、喹啉酮类、二氢吡喃类和二酮酸类等ns5b NNIs的研究进展,旨在为该类抑制剂的开发研究提供参考。

摘要：丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,简称HCV)编码的多聚酶ns5b是丙肝病毒RNA复制的必需酶,已成为抗丙肝药物设计的有效靶标.基于HCV ns5b多聚酶的活性位点需要结合二价金属离子作为催化辅因子的机理,含有金属螯合模段的喹诺酮酸骨架被合理用来发现新结构的非核苷HCV抑制剂.根据喹诺酮酸抑制剂与ns5b多聚酶的结合模式,我们第一次设计在喹诺酮酸的2-位引入疏水基团,同时调节N-1,C-3和C-7位的取代基结构,运用我们发展的一锅煮新方法合成了结构多样的喹诺酮酸衍生物,并运用HCV体外感染实验系统进行抗病毒活性的评估,我们开展了系统的构效关系研究,发现了新结构类型的非核苷HCV抑制剂.这些2-芳基-1-环丙基/烯丙基喹诺酮酸衍生物在低浓度(μmol?L-1)下能有效抑制HCV病毒在宿主细胞Huh7.5.1的复制,并具有2~6倍的安全窗口,有进一步优化成抗HCV候选药物的潜力.