摘要：p-糖蛋白介导的药物外排被普遍认为是导致肿瘤产生多药耐药的重要因素。简介p-糖蛋白及其抑制剂发展历程,重点阐述近年来世界各国科学家开展逆转肿瘤耐药的p-糖蛋白抑制剂研发的新策略和新思路,探讨现阶段p-糖蛋白抑制剂的发展趋势。

摘要：细胞膜p-糖蛋白(p-gp)介导的药物外流是肿瘤多药耐药(MDR)产生的重要机制,异黄酮类化合物可以通过抑制p-gp活性发挥MDR逆转作用。通过对p-gp抑制剂进行结构分析,以大豆苷元及金雀异黄素为母体,在其7位、8位及4'位分别引进碱性边链,设计、合成了29个衍生物,并检测了其多药耐药逆转活性。结果表明,大多数目标化合物对人白血病耐药细胞株K562/A02具有不同程度的耐药逆转作用,其中目标化合物8b逆转作用较强,逆转倍数为3.74。结合本课题组前期工作,运用二维定量构效关系(2D-QSAR),选用32个化合物构建构效关系模型,所建2D-QSAR模型的相关系数r2为0.821,交叉验证系数q2为0.692,研究结果可以为异黄酮类化合物MDR逆转作用的优化设计提供理论指导。

摘要：目的设计合成新型烷氧基联苯类化合物,并评价其抗肿瘤多药耐药和转移活性。方法以联苯双酯为先导物,在保留其烷氧基联苯药效团的基础上,借鉴前三代p-gp抑制剂的构效关系设计合成烷氧基联苯脲类化合物6a^l。通过细胞毒实验、流式实验、肿瘤MDR逆转实验等评价化合物抗p-gp介导的肿瘤MDR活性;此外采用划痕实验初步评价前述p-gp抑制活性较好的化合物的抗肿瘤转移活性。结果合成了12个目标化合物。细胞毒实验表明化合物的安全性较高;流式和逆转实验,表明目标化合物6h和6k具有较好的p-gp抑制活性,可以部分逆转p-gp介导的肿瘤耐药,且好于先导物联苯双酯;划痕实验表明化合物6h和6k具有一定的抗肿瘤转移的活性。结论烷氧基联苯脲类化合物6h和6k具有较好的抗肿瘤多药耐药和肿瘤转移活性,值得进一步研究。