摘要：针对29个苯并氮氧杂环类mtor抑制剂,运用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)这两种经典的3D-QSAR方法,分别建立相应的模型,并对其进行结构和活性关系的分析。结果显示:CoMFA模型和CoMSIA模型的交叉验证系数q2分别为0.674和0.782,相关系数r2分别为0.995和0.932。这两种模型都显示出了较好的预测性和稳定性,其三维等势图也证实了mtor抑制剂结构和活性关系,可为设计研究更加有效的mtor抑制剂提供理论基础。

摘要：目的:建立咪唑[1,2-b]哒嗪类mtor抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)和分子对接模型。结合两个模型实验结果,分析化合物的结构与其生物活性间关系。方法采用比较分子分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)来研究咪唑[1,2-b]哒嗪类mtor抑制剂的三维定量构效关系,用分子对接方法来研究化合物与受体蛋白之间的相互作用模式。结果:建立了可靠、合理的咪唑[1,2-b]哒嗪类mtor抑制剂CoMFA(q^(2)=0.628,r^(2)=0.989,r^(2)p red=0.991)和CoMSIA(q^(2)=0.593,r^(2)=0.988,r^(2) pred=0.989)模型。通过分析分子对接模型得出化合物与受体蛋白之间有关键的氢键连接。设计出了新化合物并预测了活性。结论:根据3D-QSAR模型得到咪唑[1,2-b]哒嗪类mtor抑制剂的结构与生物活性之间的关系,分析分子对接模型发现化合物与受体蛋白之间的作用关系,基于以上设计出了具有较好活性的新化合物。实验的研究发现为该类mtor抑制剂的设计优化提供了思路。

摘要：目的·应用小鼠模型,探索雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,m TOR)抑制剂雷帕霉素治疗DNA甲基转移酶3A(DNA methyltransferase 3A,DNMT3A)R882突变相关急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)的效果。方法·将携带DNMT3A R882突变的人AML细胞株OCI-AML3在体外培养,分别给予雷帕霉素或者二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide,DMSO)处理后,由尾静脉注射给半数致死量辐照后的NOD/SCID免疫缺陷小鼠,观察2组小鼠的疾病进展情况。监测小鼠的血常规,通过流式细胞术检测人CD45+细胞即OCI-AML3细胞比例变化,记录小鼠生存时间,取小鼠骨髓、脾脏、肝脏进行病理和流式等分析。结果·雷帕霉素组小鼠外周血白细胞与DMSO组相比升高趋势明显减缓,外周血CD45+细胞比例为(4.44±2.58)%(移植后1周)和(34.42±13.64)%(移植后2周),均低于同时期DMSO组的(16.71±8.96)%和(51.55±5.36)%;雷帕霉素组小鼠中位生存期27 d,相较DMSO组中位生存期23 d明显延长。雷帕霉素组骨髓、脾脏和肝脏中CD45+细胞浸润比例均小于5%,明显低于DMSO组脾脏([51.32±27.81)%]和肝脏[(50.03±28.74)%]中的比例;雷帕霉素组小鼠脾脏大小明显小于DMSO组,脾脏浸润和结构破坏明显减轻。结论·在携带DNMT3A R882突变的AML免疫缺陷小鼠模型中,雷帕霉素可有效抑制DNMT3A R882突变的AML的进展。