摘要：聚酮天然产物包括10000多种具有广泛生物活性的分子,是获批临床药物中最著名的类别之一。已知活性先导化合物通常需要经过结构修饰改良其吸收、分布、代谢和排泄等特性,从而促进成药开发,但针对聚酮化合物的结构修饰极具挑战,需要应对聚酮骨架中大量的立体中心以及多个惰性碳原子,导致化学合成手段难以对聚酮骨架进行精准和高效的衍生化,因此,通过合成生物学方法实现其结构优化就成为了研究者们关注的热点。自然界中,绝大多数聚酮化合物主要由简单的乙酸盐和丙酸盐结构单元通过聚酮合酶组装而成,而少数存在的具有特殊结构单元的聚酮案例给了研究者以灵感——通过设置和引入非天然结构单元从而有选择性地高效改造聚酮结构。聚酮骨架的生物合成有赖于一个起始单元与多个延伸单元的组装,因此,通过人工设计延伸单元向聚酮引入预期结构被认为是精准高效改造聚酮的有力突破点。本文在此总结了近十年来报道的聚酮非天然延伸单元的三种重要的酶促合成方法,通过挖掘新颖的延伸单元合成酶并探索其底物宽泛性,或利用酶工程手段改造延伸单元合成酶的底物催化范围,获得了大量自然界不存在的延伸单元。此外,本文还归纳了利用非天然延伸单元对聚酮结构进行改造的案例,借助聚酮的天然合成途径或利用改造的合成途径达到预期目的。最后,作者讨论了该研究领域内存在的一些制约因素以及可优化的研究方向,包括聚酮合酶对非天然延伸单元的兼容性问题、非天然延伸单元的前体供给等。近年来,利用非天然延伸单元改造聚酮结构的研究兴趣和热度日益高涨,本文绘制了一份基于延伸单元改造聚酮结构研究的简明清晰的图谱,期望为加速聚酮类药物的高效开发打下坚实基础。

摘要：光免疫疗法在局部激光照射下杀伤肿瘤的同时,通过激活抗肿瘤免疫应答有效抑制肿瘤转移和复发。近些年,肿瘤微环境响应纳米体系(tumor-responsive nanosystems,TRNs)凭借在肿瘤部位通过选择性组装或解组装结构变构,实现治疗特性的精准可控,在肿瘤光学治疗和免疫治疗中受到广泛关注。为了深入剖析和阐明TRNs的结构控制与功能增强的构效机制,本文介绍了用于增强光免疫疗法的TRNs的设计构建、结构功能控制、肿瘤微环境重塑效用和相关机制。此外,笔者特别强调基于TRNs的光免疫疗法与免疫调节剂介导的免疫调节之间的协同机制。最后,笔者讨论了光免疫疗法这一新兴领域的挑战和未来前景。

摘要：亚微米无孔二氧化硅(NPS)材料具有小粒径及表面光滑形状规整等特点,是一种性能优异的色谱材料,但其存在比表面积小、修饰效率低的问题。针对此设计了一种具有高碳含量的修饰方法:以3-缩水甘油基氧基丙基三甲氧基硅烷(GPTS)作为硅烷偶联剂,聚乙烯亚胺(PEI)作为聚合物包覆层,并以硬脂酰氯修饰得到一种氨基包覆的具有C_(18)碳链结构的新型亚微米无孔二氧化硅材料(C_(18)-NH_(2)-GPTS-SiO_(2))。利用元素分析、傅里叶变换红外光谱、Zeta电势等进行表征,证明C_(18)-NH_(2)-GPTS-SiO_(2)固定相的成功制备。该修饰方法将NPS的碳含量从0.55%提高到了8.29%,解决了过往NPS材料采用十八烷基氯硅烷等传统C_(18)修饰方法时碳含量较低的问题。此外,^(29)Si固体核磁显示:NPS与多孔二氧化硅(PS)微球相比不仅存在孔结构与比表面积区别,且表面硅羟基种类也不同。16%的PS微球硅原子带有一个硅羟基(孤立硅羟基,Q_(3))、19%带有两个硅羟基(偕硅羟基,Q_(2));而NPS微球不存在偕硅羟基,仅有30%硅原子处于孤立硅羟基状态。实验发现NPS微球存在硅羟基数量低且缺少偕硅羟基的特点,导致NPS材料表面修饰活性低,难以通过简单一步反应获得高碳含量。采用不同疏水物质如苯系物、多环芳烃对色谱性能及保留机理进行研究,结果表明C_(18)-NH_(2)-GPTS-SiO_(2)色谱柱符合反相作用机理。氨基的包覆改变硅球表面电性,提高了NPS材料运用于加压毛细管电色谱平台(pCEC)时的电渗流大小,施加+15 kv时,显示出良好的分离能力,证实了C_(18)-NH_(2)-GPTS-SiO_(2)材料通过多步反应提高碳含量的修饰方法在pCEC平台上应用的优异性。

摘要：目的噬菌体展示技术(Phage display technology,PDT)是一种独立于任何免疫系统并在体外进行筛选多肽或者抗体的一种技术,可以从噬菌体抗体库中筛选得到特异性结合的单克隆抗体(monoclonal antibody)。本研究提出了一种应用于噬菌体抗体库筛选的质粒构建方法,旨在提高噬菌体展示技术的筛选效率。方法首先将编码整个抗体结合域的基因(以单链可变片段scFv的形式)融合到基因III,并在融合噬菌粒scFv-PIII间引入牛凝血酶(thrombin)酶切位点,通过SDS-PAGE及Western Blot实验验证牛凝血酶特异性洗脱效果,同时利用ELISA(酶联免疫吸附实验)及噬菌体滴度检测特异性洗脱后单链抗体的结合活性,最后根据该质粒设计一种新的模型筛选方法,验证筛选效率。结果本研究成功构建目标质粒并利用该质粒进行模型筛选,证实筛选效率得到提高。结论在构建噬菌体抗体库的噬菌粒载体上添加牛凝血酶特异性酶切位点的筛选方法,可以减少筛选轮次高效筛选出特异性噬菌体抗体。

摘要：本研究充分运用质量源于设计(QbD)的理念和方法,建立了精氨酸布洛芬颗粒的流化床顶喷制粒工艺。首先剖析精氨酸布洛芬颗粒的目标产品质量概况(QTPP)和关键质量属性(CQAs),并通过风险评估筛选出与顶喷制粒工艺相关的CQAs,确定将含量和粒度分布作为考察指标;其次通过失效模式与影响分析(FMEA)法对工艺参数进行风险评估,筛选出高风险的关键工艺参数(CPPs),确定以喷液速度和雾化压力为研究变量。进一步采用中心复合设计(CCD)进行工艺优化,应用DesignExpert10软件对试验结果进行响应面分析并建立工艺参数模型,制定制粒工艺参数的设计空间和优化后的操作空间。最终优化后的工艺参数操作空间为:进风量55~70m^(3)/h,产品温度40~45℃,雾化压力为80~120kPa,喷液速度为17.5~18.5g/min。经过验证性试验确认,该条件下所制得的颗粒收率高,含量和粒度分布满足内控要求,且工艺稳定。

摘要：新生儿Fc受体(FcRn)最早发现是母体抗体传递给胎儿和新生儿的膜表面蛋白,后来也证明在成人体内也在多器官、多组织中终生表达,其维持着免疫球蛋白G和血清白蛋白在机体中的长循环和动态平衡,在固有免疫和适应性免疫调节中发挥着极为重要的作用。在现代生物制药研究中,FcRn是良好的药物递送靶点,也是目前研究的热点。本文简述了FcRn的基本生物学性质和作用机制,以及目前常用的FcRn的药物载体设计策略,特别是对于延长半衰期、靶向输送、跨生物膜及抗原递呈等多方面的功能应用进行展望。FcRn在不同组织内的分布和生物学功能,为未来基于FcRn的新型药物递送系统研究和免疫治疗方面等提供更广阔的思路。

摘要：Notch信号传导通路是影响细胞命运决定的重要通路之一,相邻细胞间通过Notch受体传递信号可以调节包括干细胞在内的多种细胞的分化、增殖和凋亡,影响器官形成和形态发生.Notch信号传导通路中某些分子的基因突变与多种疾病的发生发展有关.在深入研究Notch信号传导通路的基础上,以其作为靶点设计药物,对于治疗包括肿瘤、CADASIL等遗传性疾病在内的相关疾病,或发展干细胞医疗技术治疗阿尔茨海默症(Alzheimer!sdisease,AD)、帕金森病、糖尿病等细胞组织功能减退或受损性疾病具有重要的科学意义和应用价值.

摘要：目的研究聚癸二酸酐适宜的合成方法。方法以癸二酸和乙酸酐为起始原料,合成预聚物,经熔融聚合得到产物,采用正交设计法优化聚合条件得到较高相对分子质量的聚酐。结果在最优化条件下聚合,可以得到平均相对分子质量约40 000的聚合物。结论通过对聚合条件的筛选,合成了相对分子质量较高的聚酐。

摘要：以苯甲醛或3,4-二甲氧基苯甲醛为原料经Wittig-Horner反应、Van Leusen吡咯合成法、水解等多步反应,设计并合成了16个未见文献报道的吡咯类氨基酸缀合物7a^7p.其结构经1H NMR,13C NMR及HRMS确证.采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对MCF-7,MGC80-3,Hep G2,CT-26及HUVEC细胞的增殖抑制作用.结果表明,几乎所有化合物对人体正常细胞HUVEC无明显抑制作用,化合物7a^7h对Hep G2细胞株有一定的抑制活性,化合物7i^7p对MCF-7及MGC80-3较强的抑制活性.其中化合物7o^7p对MCF-7细胞株的抑制活性最强.

摘要：分别以2-甲氧基噻吩、3-甲氧基噻吩、3,4-二溴噻吩和取代苯乙酮为原料,经过溴甲氧基取代反应、VilsmeierHack反应、羟醛缩合和Van Leusen吡咯合成法,设计并合成了33个未见文献报道的4-取代噻吩基吡咯类化合物.其结构均经~1H NMR,^(13)C NMR及HRMS确认,同时采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对CHO、HCT-116、MGC80-3、SGC-7901以及HUVEC细胞增殖抑制活性.结果显示,部分化合对MGC80-3细胞有较强(IC_(50)≤20μml/L)或中等(20μmol/L<IC_(50)≤50μmol/L)增殖抑制作用,其中[4-(3,4-二甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](4-苯基苯基)甲酮(4a-2)和[4-(3,4-二甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](3-溴苯基)甲酮(4a-7)的IC_(50)值分别为8.6和8.5μmol/L;化合物4a-7对HCT-116细胞有中等抑制活性;化合物4a-2和4a-7对SGC-7901细胞有中等增殖抑制活性;并且几乎所有化合物对正常人体细胞HUVEC无明显抑制作用.