摘要：药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的风险预测、诊断建立及临床管理等都面临着巨大挑战。虽然目前对其发病机制的理解仍不全面,过去20年中的研究结果表明遗传易感性可能在DILI发生、发展中起到了重要作用。近年来,药物基因组学研究进一步揭示了人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)基因和一些非HLA基因与特定药物肝毒性的关联。然而,缺乏设计良好、前瞻性、大样本队列验证,以及较低阳性预测值的现状,使得当前成果真正转化到临床,用于DILI风险的精准预测和防控,可能尚有距离。

摘要：目的探讨扶正化瘀方成分配伍(PA方)抗CCl_(4)诱导的小鼠肝纤维化的治疗作用。方法采用CCl_(4)诱导的6周小鼠肝纤维化模型,运用均匀设计法以肝组织Hyp水平和天狼星红染色胶原面积为评价指标,获得PA方最佳配比,再对PA方作5个剂量水平的量-效实验,明确PA方最佳剂量和配伍效应。结果均匀设计实验表明,与模型组比较,PA5组小鼠血清ALT、AST活性降低(P<0.01),肝组织炎性损伤减轻,肝组织Hyp水平和天狼星红染色胶原面积降低(P<0.01)。量-效实验表明,PA方量-效关系呈非线性,与模型组比较,1/4 PA组小鼠肝组织炎性损伤减轻,肝组织Hyp水平和天狼星红染色胶原面积降低(P<0.01)。当PA方剂量高于1/4 PA时,PA方量-效关系在一定剂量范围内呈减弱态势。配伍效应实验表明,与模型组比较,PA方组小鼠肝组织Hyp水平和天狼星红染色胶原面积降低(P<0.01),并优于其成分丹酚酸B和苦杏仁苷单用(P<0.05);PA方可降低模型小鼠肝组织α-SMA、Desmin、Col-Ⅰ的表达(P<0.05),抑制TGF-β1/Smad3信号通路活性(P<0.05)。结论PA方具有显著的抗CCl_(4)诱导的小鼠肝纤维化作用,量-效关系呈非线性,其部分作用机制可能是抑制TGF-β1/Smad3信号通路活性,抑制HSCs细胞的活化。

摘要：中医病因病机理论研究是以指导中医正确认识疾病的发生发展、提高中医药临床疗效为目的。其特点是整体宏观性、临床实践性及概念的抽象性。针对中医病因病机理论的本质特征及其发生发展规律,探讨现阶段病因病机理论研究的方法学及如何创新和发展中医理论。论述了坚持中医自身的思维方法与研究思路,紧密结合现代科学设计思路与技术方法,"病-证(方)-效结合"及"临床-药理-病理"综合研究设计等中医学理论创新研究的思路问题。

摘要：目的探索肝纤维化形成过程中肝组织蛋白质组的变化，部分解析肝纤维化发生、发展的病理生理机制。方法采用四氯化碳（CCl4）诱导大鼠肝纤维化模型，应用双向凝胶电泳技术分离大鼠肝组织总蛋白质，经考马斯亮蓝染色、图像分析、识别差异表达的蛋白质点，应用基质辅助激光解吸电离飞行时间串联质谱及数据库查询鉴定差异蛋白质点。采用Westemblot、免疫组织化学方法对细胞角蛋白（CK）8、CK18进行蛋白质表达水平的验证。计量资料采用单因素方差分析中的LSD法或非参数检验中的H检验进行统计学分析。结果大鼠造模后，随时间的推移，肝纤维化评分逐渐增加（3周组〈6周组〈9周组），建立了正常大鼠和大鼠CCl4肝纤维化形成过程3、6、9周肝组织双向凝胶电泳图谱，质谱鉴定了44种差异蛋白质；采用Westemblot、免疫组织化学方法对CK8、CK18的验证结果与双向凝胶电泳结果基本一致。正常组及3、6、9周模型组CK8／CKl8蛋白相对表达量分别为：0．113士0．005／0．170±0．030、0．473±0．046／0．530±0．070、0．682±0．087／0．780±0．080、0．837±0．096／1．390±0．130，各组间差异均有统计学意义旷值分别为196．085／74．088、13．870／16．115、75．800／75．900，（P值均〈0．01）。结论CCl4大鼠肝纤维化形成与发展过程中差异表达蛋白质的功能主要涉及细胞生长、发育与分化，细胞增殖与凋亡，血管新生或重构，氧化应激，物质代谢及转运，信号转导等。

摘要：目的探索基于中药复方配伍理论的抗肝纤维化有效组分复方的研究方法和意义。方法以抗肝纤维化中药"扶正化瘀胶囊"中4种已知的有效组分或成分(虫草多糖、丹酚酸B盐、苦杏仁甙、绞股蓝总皂甙)为研究对象,分别运用二甲基亚硝胺(dimethylnitrosamine,DMN)和四氯化碳(CCl_4)诱导的2种大鼠肝纤维化模型,采用均匀设计法"4因子8水平表"分组设计,治疗性给药;以大鼠肝组织胶原含量羟脯氨酸(Hyp)测定为筛选指标,并经均匀设计回归分析获得"最佳配方"。以上述2个不同模型研究获得的各自最佳配方为观察对象,以扶正化瘀胶囊以及四种有效组分合方(最佳配方加被筛除的有效组分)为对照,运用上述2种动物模型,通过观察肝组织Hyp含量和血清ALT活性检测和肝组织纤维化的变化,对所得配方的治疗效果再次进行比较和验证实验。结果(1)DMN模型试验筛选的A配方(虫草多糖60 mg、苦杏仁甙80 mg、绞股蓝总皂甙50 mg)和CCl_4模型试验筛选的B配方(虫草多糖20 mg、苦杏仁甙160 mg、绞股蓝总皂甙50 mg)皆提示由虫草多糖、苦杏仁甙、绞股蓝总皂甙3种有效组分配伍为最佳,但两者量比不同;(2)验证实验显示A配方和B配方均疗效显著,与扶正化瘀胶囊相当(P>0.05),而A配方和B配方添加被筛除的丹酚酸B盐后,显示疗效下降。结论(1)均匀设计在中药有效组分或成分配伍研究中有重要应用价值;(2)基于中药传统复方的有效组分的合理配伍可以达到"重现原复方效应"的目的;(3)有效组分或成分配伍,有内在的量变和质变规律,有"增效"也有"拮抗"现象,不能简单堆砌。

摘要：从方源、药理学研究等方面,对近10年来有关当归补血汤全方不同剂量组成及黄芪、当归单味药抗肝纤维化作用的研究进展进行综述。

摘要：非酒精性脂肪性肝炎的新药研发是目前肝病领域的研究热点。确证性临床试验是新药注册的关键临床试验,而探索性临床试验通常为确证性临床试验提供依据。由于不同阶段的试验目的不同,方案制订的要求、策略并不完全一致。试验设计应兼顾伦理学和科学性。良好的设计需综合考虑临床试验的方法学、药物研发整体策略、研究的新药以及目标适应证,NASH的相关临床流行病学、诊断和评估等问题。

摘要：目的观察当归补血汤对大鼠肝纤维化的作用及其影响肝脏脂质过氧化的抗肝纤维化作用机制。方法Wistar雄性大鼠采用四氯化碳(CCl4)皮下注射及高脂低蛋白饮食复合因素诱导复制大鼠肝纤维化模型。模型大鼠随机分为模型组(14只),当归补血汤组(14只);另设正常组(10只)。自造模之日起,当归补血汤组以6 g/kg的大鼠体重剂量灌胃,每日1次,共6周。正常组与模型组灌胃以等量生理盐水。HE染色观察肝组织炎症与脂肪变性,天狼猩红染色观察肝组织胶原沉积。试剂盒法测定血清肝功能指标,包括丙氨酸转氨酶(ALT)与天冬氨酸转氨酶(AST)水平、总胆红素(TBil)与白蛋白(Alb)含量。生化法测定肝组织甘油三脂(TG)与丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性,Jamall氏法测定肝组织羟脯氨酸(hydroxyproline,Hyp)含量,Western印迹法分析肝组织Ⅰ型胶原蛋白表达。结果与正常大鼠比较,模型大鼠血清ALT、AST水平及TBil含量明显升高,Alb含量明显降低;肝组织脂肪变性与胶原沉积明显,TG与MDA含量增加,SOD活性降低(均P<0.05)。当归补血汤组大鼠肝组织脂肪变性与胶原病理沉积显著改善;血清ALT、AST水平及TBil含量降低,血清Alb含量升高;肝组织Hyp、TG与MDA含量降低,SOD活性提高(均P<0.05)。结论当归补血汤具有良好的抗实验性大鼠肝纤维化作用,其主要作用机制与抗肝脏脂质过氧化损伤有关。

摘要：目的探讨肝炎后肝硬化中医证候与临床症状及生物学指标间的相似性。方法在对变量进行归一化处理的基础上,采用夹角余弦、相关系数、相似度D及谱图相似度等4种相似度分析方法对279例肝炎后肝硬化患者临床表征信息(症状)、生物学指标和证候进行相似性分析。结果获得相应的相似度矩阵,以分别反映中医证候和症状与生物学指标之间的相似性,4种方法得到的结果基本一致,相似度D法、夹角余弦法和谱图相似度法与传统的相关系数法相比匹配度显著提高,灵敏度高、取舍定量合理,方法可靠,较切合临床实际。结论通过相似度分析方法所得证候与临床信息间的相似关系与临床实际基本相符。该技术可简化临床指标数量,为寻找中医证候特征提供简捷、可靠的方法。

摘要：目的:探讨CCl_4大鼠肝硬化形成过程中Caspase-12蛋白表达与肝细胞凋亡的相关性.方法:首次CCl_4 3 mL/kg sc,以后500 mL/L CCl_4橄榄油溶液2 mL/kg sc,2次/wk,共计12 wk制备大鼠肝硬化模型.设4wk、8wk、12 wk 3个时间点,动态观察肝细胞凋亡指数、肝组织Caspase-12免疫组织化学及蛋白表达.结果:模型大鼠4wk时呈典型的急性肝损伤改变,8wk时大鼠呈典型的慢性肝损伤肝纤维化的病理改变,12wk时已形成肝硬化;随着肝损伤加重和肝硬化形成,肝细胞凋亡指数显著增加,模型对照4wk与正常组、模型对照8 wk比较有显著差异(70.4±11.59 vs 9.6±1.14,95.8±10.94,P<0.01),模型对照12wk与模型对照8wk比较有统计学意义(122.8±17.51 vs 95.8±10.94,P<0.05).Caspase-12蛋白表达亦显著增加,模型对照4wk与正常组、模型对照8wk比较有显著差异(0.071±0.014 vs 0.014±0.007,1.172±0.028,P<0.01),模型对照12 wk与模型对照8wk比较亦有显著差异(1.84±0.083 vs 1.172±0.028,P<0.01):且肝细胞凋亡指数和Caspase-12蛋白表达量之间呈正相关(r=0.89,t=9.125,P<0.01).结论:内质网凋亡通路参与CCl_4大鼠肝硬化形成过程中肝细胞凋亡事件,其关键的凋亡酶Caspage-12蛋白表达量基本能够反映肝细胞的凋亡程度.